Хирургия под визуальным контролем для оценки границ рака головы и шеи с использованием конъюгата цетуксимаб-IRDye800CW (ICON)

Хирургия остается основной опорой в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC). Состояние края является основным прогностическим фактором локального контроля над опухолью при хирургическом лечении HNSCC и будет определять послеоперационную стратегию лечения. Поле ≤1 мм нормальной ткани считается положительным и требует либо повторной операции, либо послеоперационной химиолучевой терапии комбинацией цисплатина и 5-ФУ, что существенно увеличивает заболеваемость. Поля шире 1 мм, но менее 5 мм требуют повторной операции или, если это невозможно, послеоперационной лучевой терапии без сопутствующего применения химиотерапии. В настоящее время в операционной нет технологии, которая надежно поддерживает удаление опухоли с точки зрения краевого состояния. Фактически хирурги могут комбинировать данные предоперационной визуализации с тактильной и визуальной информацией во время операции только для оценки краев опухоли с ограниченной точностью. С внедрением методов молекулярной визуализации с использованием флуоресцентных оптических контрастных веществ ближнего инфракрасного диапазона (NIR) в сочетании с целевыми соединениями открылись новые возможности для интраоперационной оценки краев опухоли. Трейсеры основаны на антителах, направленных против сосудистого эндотелиального фактора роста-А, т. е. бевацизумаб-IRDye800CW, у пациентов с раком молочной железы или против рецептора эпидермального фактора роста, т. е. цетуксимаб-IRDye800CW, у пациентов с ПРГШ. Первые испытания показали, что системное введение этих соединений безопасно и специфично для опухоли. Эти результаты побудили нас разработать это инновационное приложение для клинических испытаний для интраоперационной оценки краев опухоли во время хирургического лечения HNSCC с использованием цетуксимаба-IRDye800CW. Исследование субсидирует Голландский онкологический фонд.

Цели Основная цель состоит в том, чтобы установить интраоперационное использование цетуксимаба-IRDye800CW в качестве надежного маркера остаточной опухоли в краях резекции после хирургического удаления HNSCC. Цель состоит в том, чтобы установить положительную прогностическую ценность флуоресценции цетуксимаба-IRDye800CW в качестве маркера положительного края резекции опухоли.

Дизайн исследования Исследование разработано как одноцентровое проспективное поперечное диагностическое исследование фазы 1-2 у пациентов с ПРГШ, которым требуется хирургическое иссечение. Сначала будет проведено исследование по определению дозы у 9 пациентов, использующих цетуксимаб-IRDye800CW в дозах 10, 25 и 50 мг, по три пациента на группу доз. В первом и единственном проведенном исследовании Университета Алабамы (UAB) с использованием цетуксимаба-IRDye800CW для визуализации HNSCC оптимальная доза составила 25 мг/м2. Поэтому мы считаем, что достаточная доза будет найдена в пределах предложенного диапазона. Наиболее оптимальная доза из трех исследованных доз будет использоваться во второй части исследования, которое будет включать когорту из 70 пациентов. Выбор дозы цетуксимаба-IRDye800CW будет зависеть от баланса между самой низкой дозой и соотношением клинически пригодной опухоли к фону (TBR) на флуоресцентных изображениях.

Во время второй фазы исследования края опухоли будут изучены в когорте из 70 пациентов, чтобы определить положительную прогностическую ценность оптической визуализации для выявления положительных краев. Основываясь на исторических данных, полученных из нашей базы данных HNSCC в UMCG, мы ожидаем, что в когорте из 70 пациентов будет по крайней мере 14 (20%) пациентов с положительным краем и 90% уровень гиперэкспрессии EGFR. Мы ожидаем, что чувствительность конъюгата цетуксимаб-IRDye800CW составит 90 % на основе уровня сверхэкспрессии EGFR, которую мы сможем измерить с достаточной точностью (95% ДИ 60–96%).

Исследуемая популяция Пациенты, имеющие право на включение, должны страдать плоскоклеточной карциномой в области головы и шеи (HNSCC), которую совет по опухолям головы и шеи UMCG рекомендовал лечить хирургическим путем.

Процедуры исследования, связанные с пациентами. Введение индикатора: пациенты посещают больницу за четыре дня до запланированной операции по поводу ПРГШ. Цетуксимаб-IRDye800CW будет вводиться путем медленной инфузии, и пациенты будут контролироваться на предмет возможных побочных эффектов. Доза будет составлять 10, 25 или 50 мг цетуксимаба-IRDye800CW, что меньше или равно 10% дозы цетуксимаба при использовании для радикального лечения HNSCC (обычно 400 мг/м2 нагрузочная доза и 250 мг/м2 поддерживающая доза).

Предоперационная флуоресцентная визуализация, спектроскопия и оценка концентрации/стабильности индикатора Только во время фазы 1 пациент проходит предоперационную визуализацию и спектроскопию за один день до операции. Кроме того, будет взято 6 образцов крови и ткани в разные моменты времени во время исследования для оценки концентрации/стабильности индикатора.

Интраоперационная флуоресцентная визуализация и спектроскопия Цели исследования: Цель состоит в том, чтобы идентифицировать плоскоклеточный рак в виде флуоресцентных пятен на краю образца резекции опухоли или в раневом ложе у пациента.

Параметры: Флуоресцентная визуализация и спектроскопия. Флуоресцентные изображения дадут общее представление о том, где находится флуоресценция цетуксимаба-IRDye800CW в образце резекции и раневом ложе у пациентов. Интраоперационная камера очень чувствительна к флуоресценции цетуксимаба-IRDye800CW. Одним из недостатков является то, что на флуоресцентном изображении невозможно установить точную глубину, с которой генерируется флуоресцентный сигнал. Кроме того, скорее всего, будут фоновые сигналы флуоресценции от нормальной ткани. Таким образом, подтверждение сигнала флуоресценции на изображениях требует количественной оценки сигнала флуоресценции. Это может быть выполнено с использованием метода спектроскопии (спектроскопия MDSFR), который позволяет количественно (в М/м3) конкретно определить флуоресценцию IRDye800CW, помещая кончик волокна в контакт с тканью. Этот метод спектроскопии имеет малую глубину отбора проб 1-2 мм. Если флуоресценция генерируется из более глубоких слоев, сигнал спектроскопии будет низким (только фоновый сигнал от мышц, соединительной ткани и слюнных желез). Если сигнал флуоресценции IRDye800CW генерируется опухолью в крае резекции, сигнал флуоресценции будет намного выше, поскольку опухолевые клетки SCC сверхэкспрессируют EGFR. Параметр, который будет установлен, представляет собой пороговый уровень, при котором фоновый спектроскопический сигнал цетуксимаба-IRDye800CW может быть отделен от гораздо более высоких спектроскопических сигналов цетуксимаба-IRDye800CW, накопленных в опухоли.

Патология: Образец опухоли будет обработан для гистологии в соответствии с текущим стандартом, используемым в клинической онкологической помощи. Будет предоставлен диагноз по полям, выбранным гистологическим признакам, необходимым для принятия клинического решения. Рядом с этим будут получены флуоресцентные изображения из образца опухоли и биопсии. Ширина поля и количество положительных полей будут отмечены и соотнесены с расположением флуоресцентных участков на полях. Из этого положительного прогностического значения будет рассчитываться.

Бремя, риски и польза, связанные с участием Бремя - Затраты времени: Пациенты должны сделать один дополнительный визит в UMCG за четыре дня до запланированной операции, что займет около 2 часов. Обычно пациентов госпитализируют за сутки до планируемой операции. Поэтому измерения за день до операции не потребуют дополнительных временных затрат. Дополнительные процедуры: 1) Внутривенное введение цетуксимаба-IRDye800CW. 2) Флуоресцентные изображения будут получены из опухоли за день до операции у первой группы из девяти пациентов. 3) Расчетное время для получения флуоресцентных изображений и спектроскопических измерений составляет приблизительно 30 минут. Поэтому время под общим наркозом будет продлено. Обычное время хирургических вмешательств по удалению ПРГШ составляет от 2 до 15 часов, в зависимости от сложности операции. 4) из раневого ложа у пациента, который существует после удаления опухоли, будут взяты биопсии при продолжающейся общей анестезии пятен, положительных на цетуксимаб-IRDye800CW, как видно на флуоресцентной визуализации и подтверждается спектроскопией.

Риски: Сообщалось об аллергических реакциях на цетуксимаб, но это считается низким риском. Ни в одном доклиническом или клиническом исследовании не сообщалось о нежелательных явлениях выше 2 степени. В первом исследовании с цетуксимабом-IRDye800CW у шести пациентов не было зарегистрировано серьезных событий.

Польза: Пациенты не получат прямой пользы от этого исследования. Операция будет запланирована как обычно. Во время операции никакие решения не будут приниматься на основе флуоресцентной визуализации. Преимуществом этого исследования будет установление полезности цетуксимаба-IRDye800CW во время операции для выявления краев, содержащих опухоли. Результаты таких исследований будут, по крайней мере, полезны для других больных раком в будущем. Клинический опыт будет получен с использованием антител с флуоресцентной меткой при оценке интраоперационного края во время хирургического вмешательства по поводу HNSCC.