Bildgeführte Chirurgie zur Margenbeurteilung von Kopf- und Halskrebs mit Cetuximab-IRDye800CW-cONjugate (ICON)

Die Chirurgie bleibt eine tragende Säule in der Behandlung des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms (HNSCC). Der Randstatus ist der wichtigste prognostische Faktor der lokalen Tumorkontrolle bei chirurgisch behandeltem HNSCC und bestimmt die postoperative Behandlungsstrategie. Ein Rand von ≤ 1 mm normalen Gewebes gilt als positiver Rand und erfordert entweder eine erneute Operation oder eine postoperative Radiochemotherapie mit einer Kombination aus Cisplatin und 5-FU, was die Morbidität erheblich erhöht. Ränder, die breiter als 1 mm, aber kleiner als 5 mm sind, erfordern eine erneute Operation oder, falls dies nicht möglich ist, eine postoperative Strahlentherapie ohne begleitende Chemotherapie. Aktuell steht im OP keine Technik zur Verfügung, die die Tumorexzision im Hinblick auf den Randstatus zuverlässig unterstützt. Tatsächlich können Chirurgen präoperative Bildgebungsdaten mit taktilen und visuellen Informationen während der Operation kombinieren, um Tumorränder nur mit begrenzter Genauigkeit zu beurteilen. Mit der Einführung molekularer Bildgebungsverfahren unter Verwendung von fluoreszierenden optischen Nahinfrarot (NIR)-Kontrastmitteln, die an zielgerichtete Verbindungen gekoppelt sind, haben sich neue Wege für die intraoperative Beurteilung von Tumorrändern eröffnet. Tracer basieren auf Antikörpern, die gegen Vascular Endothelial Growth Factor-A, d. h. Bevacizumab-IRDye800CW, bei Patienten mit Brustkrebs oder gegen Epidermal Growth Factor Receptor, d. h. Cetuximab-IRDye800CW, bei Patienten mit HNSCC gerichtet sind. Erste Versuche haben gezeigt, dass die systemische Verabreichung dieser Verbindungen sicher und tumorspezifisch ist. Diese Ergebnisse veranlassten uns, diese innovative Anwendung in einer klinischen Studie zur intraoperativen Beurteilung von Tumorrändern während der chirurgischen Behandlung von HNSCC mit Cetuximab-IRDye800CW zu entwickeln. Die Studie wird von der Dutch Cancer Foundation subventioniert.

Ziele Das Hauptziel ist die Etablierung der intraoperativen Anwendung von Cetuximab-IRDye800CW als zuverlässiger Marker für Resttumoren in Resektionsrändern nach chirurgischer Entfernung von HNSCC. Ziel ist es, den positiven prädiktiven Wert der Cetuximab-IRDye800CW-Fluoreszenz als Marker für einen tumorpositiven Resektionsrand zu etablieren.

Studiendesign Die Studie ist als monozentrische prospektive diagnostische Querschnittsstudie der Phase 1-2 bei Patienten mit HNSCC konzipiert, die eine chirurgische Exzision benötigen. Zunächst wird eine Dosisfindungsstudie bei 9 Patienten mit 10, 25 und 50 mg Cetuximab-IRDye800CW mit drei Patienten pro Dosiskohorte durchgeführt. In der ersten und einzigen durchgeführten Studie an der University of Alabama (UAB) mit Cetuximab-IRDye800CW zur Visualisierung von HNSCC wurde eine Dosis von 25 mg/m2 als optimal befunden. Wir glauben daher, dass innerhalb des vorgeschlagenen Bereichs eine ausreichende Dosis gefunden werden kann. Die optimale Dosis der drei untersuchten Dosen wird im zweiten Teil der Studie verwendet, an der eine Kohorte von 70 Patienten teilnehmen wird. Die Wahl der Cetuximab-IRDye800CW-Dosis ist ein Gleichgewicht zwischen der niedrigsten Dosis und einem klinisch verwendbaren Tumor-zu-Hintergrund-Verhältnis (TBR) auf den Fluoreszenzbildern.

Während der zweiten Phase der Studie werden die Tumorränder in einer Kohorte von 70 Patienten untersucht, um den positiven prädiktiven Wert der optischen Bildgebung zur Identifizierung positiver Ränder zu bestimmen. Basierend auf historischen Daten aus unserer HNSCC-Datenbank am UMCG erwarten wir in einer Kohorte von 70 Patienten mindestens 14 (20 %) randpositive Patienten und eine EGFR-Überexpressionsrate von 90 %. Wir erwarten eine Sensitivität von 90 % des Cetuximab-IRDye800CW-Konjugats basierend auf der EGFR-Überexpressionsrate, die wir mit ausreichender Genauigkeit messen können (95 %-KI von 60–96 %).

Studienpopulation Patienten, die für die Aufnahme in Frage kommen, sollten an einem Plattenepithelkarzinom in der Kopf-Hals-Region (HNSCC) leiden, dessen Behandlung durch das Kopf-Hals-Tumorboard der UMCG durch eine chirurgische Entfernung empfohlen wurde.

Patientenbezogene Studienverfahren Tracer-Verabreichung: Die Patienten besuchen das Krankenhaus vier Tage vor der geplanten Operation ihres HNSCC. Cetuximab-IRDye800CW wird durch langsame Infusion injiziert und die Patienten werden auf mögliche Nebenwirkungen überwacht. Die Dosis beträgt entweder 10, 25 oder 50 mg Cetuximab-IRDye800CW, was weniger oder gleich 10 % der Dosis von Cetuximab ist, wenn es zur kurativen Behandlung von HNSCC verwendet wird (normalerweise 400 mg/m2 Aufsättigungsdosis und 250 mg/m2 Erhaltungsdosis).

Präoperative Fluoreszenzbildgebung, Spektroskopie und Beurteilung der Tracer-Konzentration/-Stabilität Nur in Phase 1 wird der Patient einen Tag vor der Operation einer präoperativen Bildgebung und spektroskopischen Messung unterzogen. Darüber hinaus werden zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie 6 Blutproben entnommen und Gewebe entnommen, um die Konzentration/Stabilität des Tracers zu bewerten.

Intraoperative Fluoreszenzbildgebung und Spektroskopie Studienziele: Ziel ist es, Plattenepithelkarzinome als fluoreszierende Flecken am Rand eines Tumorresektionspräparats oder im Wundbett des Patienten zu identifizieren.

Parameter: Fluoreszenzbildgebung und Spektroskopie: Fluoreszenzbilder geben einen Überblick darüber, wo sich die Cetuximab-IRDye800CW-Fluoreszenz in der Resektionsprobe und im Wundbett des Patienten befindet. Die intraoperative Kamera ist sehr empfindlich für Cetuximab-IRDye800CW-Fluoreszenz. Ein Nachteil besteht darin, dass auf dem Fluoreszenzbild die genaue Tiefe, aus der das Fluoreszenzsignal erzeugt wird, nicht festgestellt werden kann. Darüber hinaus gibt es höchstwahrscheinlich Hintergrund-Fluoreszenzsignale von normalem Gewebe. Daher erfordert die Bestätigung des Fluoreszenzsignals auf Bildern eine Quantifizierung des Fluoreszenzsignals. Dies kann unter Verwendung einer Spektroskopietechnik (MDSFR-Spektroskopie) durchgeführt werden, die (in M/m3) spezifisch IRDye800CW-Fluoreszenz quantifizieren kann, indem eine Faserspitze in Kontakt mit dem Gewebe gebracht wird. Diese Spektroskopietechnik hat eine geringe Abtasttiefe von 1-2 mm. Wenn Fluoreszenz aus tieferen Schichten erzeugt wird, wird das Signal der Spektroskopie niedrig sein (nur Hintergrundsignal von Muskel, Bindegewebe und Speicheldrüsen). Wenn das IRDye800CW-Fluoreszenzsignal von einem Tumor am Resektionsrand erzeugt wird, ist das Fluoreszenzsignal viel höher, da SCC-Tumorzellen EGFR überexprimieren. Der festzulegende Parameter ist der Schwellenwert, bei dem das Cetuximab-IRDye800CW-Spektroskopie-Hintergrundsignal von viel höheren Spektroskopiesignalen von im Tumor angesammeltem Cetuximab-IRDye800CW getrennt werden kann.

Pathologie: Die Tumorprobe wird für die Histologie nach dem aktuellen Standard der klinischen Krebsbehandlung aufbereitet. Diagnose an Rändern, ausgewählte histologische Merkmale, die für die klinische Entscheidungsfindung erforderlich sind, werden bereitgestellt. Daneben werden Fluoreszenzbilder von Tumorproben und Biopsien gesammelt. Randbreite und Anzahl positiver Ränder werden notiert und mit der Position fluoreszierender Stellen in den Rändern korreliert. Aus diesem positiven Vorhersagewert wird berechnet.

Belastung, Risiken und Nutzen im Zusammenhang mit der Teilnahme Belastung – Zeitinvestition: Die Patienten müssen vier Tage vor ihrer geplanten Operation einen zusätzlichen Besuch im UMCG machen, der ungefähr 2 Stunden dauern wird. In der Regel werden die Patienten einen Tag vor der geplanten Operation aufgenommen. Daher erfordern die Messungen einen Tag vor der Operation keinen zusätzlichen Zeitaufwand Belastung – zusätzliche Verfahren: 1) Intravenöse Verabreichung von Cetuximab-IRDye800CW. 2) Fluoreszenzbilder werden einen Tag vor der Operation in der ersten Kohorte von neun Patienten vom Tumor aufgenommen. 3) Die geschätzte Zeit für die Aufnahme von Fluoreszenzbildern und Spektroskopiemessungen beträgt etwa 30 Minuten. Daher verlängert sich die Zeit unter Vollnarkose. Die übliche Dauer chirurgischer Eingriffe zur Entfernung von HNSCC liegt je nach Komplexität des chirurgischen Eingriffs zwischen 2 und 15 Stunden. 4) Aus dem Wundbett des Patienten, das nach der Tumorexzision besteht, werden in der laufenden Vollnarkose Biopsien von Cetuximab-IRDye800CW-positiven Stellen entnommen, die auf der Fluoreszenzbildgebung zu sehen und durch Spektroskopie bestätigt sind.

Risiken: Allergische Reaktionen auf Cetuximab wurden berichtet, aber dies wird als geringes Risiko angesehen. Keine präklinische oder klinische Studie berichtete über unerwünschte Ereignisse von mehr als Grad 2. In der ersten Studie mit Cetuximab-IRDye800CW wurden bei sechs Patienten keine schwerwiegenden Ereignisse berichtet.

Nutzen: Die Patienten haben keinen direkten Nutzen aus dieser Studie. Die Operation wird wie gewohnt geplant. Während der Operation werden keine Entscheidungen basierend auf der Fluoreszenzbildgebung getroffen. Der Nutzen dieser Studie besteht in der Etablierung der Nützlichkeit von Cetuximab-IRDye800CW während einer Operation zur Identifizierung von Rändern, die Tumore enthalten. Die Ergebnisse solcher Studien werden in Zukunft zumindest für andere Krebspatienten von Nutzen sein. Klinische Erfahrungen werden mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern bei der intraoperativen Randbeurteilung während der Operation von HNSCC gesammelt.