Chirurgie guidée par l'image pour l'évaluation des marges du cancer de la tête et du cou à l'aide du conjugué cetuximab-IRDye800CW (ICON)

La chirurgie reste un pilier majeur dans le traitement du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC). L'état de la marge est le principal facteur pronostique du contrôle tumoral local dans les HNSCC traités chirurgicalement et déterminera la stratégie de traitement postopératoire. Une marge ≤ 1 mm de tissu normal est considérée comme une marge positive et nécessite soit une ré-opération, soit une chimioradiothérapie postopératoire avec une combinaison de cisplatine et de 5-FU, ce qui augmente considérablement la morbidité. Les marges supérieures à 1 mm mais inférieures à 5 mm nécessitent une réintervention ou, si cela n'est pas possible, une radiothérapie postopératoire sans l'utilisation concomitante d'une chimiothérapie. Actuellement, aucune technologie n'est disponible dans la salle d'opération, qui prend en charge de manière fiable l'excision de la tumeur en termes de statut de la marge. En fait, les chirurgiens ne peuvent combiner les données d'imagerie préopératoires avec des informations tactiles et visuelles que pendant la chirurgie pour évaluer les marges tumorales avec une précision limitée. Avec l'introduction des techniques d'imagerie moléculaire utilisant des agents de contraste optique fluorescents proche infrarouge (NIR) couplés à des composés ciblés, de nouvelles voies se sont ouvertes pour l'évaluation peropératoire des marges tumorales. Les traceurs sont basés sur des anticorps dirigés contre le Vascular Endothelial Growth Factor-A, c'est-à-dire le bevacizumab-IRDye800CW, chez les patients atteints d'un cancer du sein ou contre le récepteur du facteur de croissance épidermique, c'est-à-dire le cetuximab-IRDye800CW, chez les patients atteints de HNSCC. Les premiers essais ont montré que l'administration systémique de ces composés est sûre et spécifique à la tumeur. Ces résultats nous ont incités à concevoir cette application innovante dans un essai clinique pour l'évaluation peropératoire des marges tumorales lors du traitement chirurgical du HNSCC à l'aide du cetuximab-IRDye800CW. L'étude est subventionnée par la Dutch Cancer Foundation.

Objectifs L'objectif principal est d'établir l'utilisation peropératoire du cetuximab-IRDye800CW comme marqueur fiable de la tumeur résiduelle dans les marges de résection après l'ablation chirurgicale du HNSCC. L'objectif est d'établir la valeur prédictive positive de la fluorescence du cetuximab-IRDye800CW comme marqueur d'une marge de résection tumorale positive.

Conception de l'étude L'étude est conçue comme une étude diagnostique transversale prospective monocentrique de phase 1-2 chez des patients atteints de HNSCC nécessitant une excision chirurgicale. Tout d'abord, une étude de recherche de dose sera réalisée chez 9 patients utilisant 10, 25 et 50 mg de cetuximab-IRDye800CW avec trois patients par cohorte de dose. Dans la première et la seule étude réalisée à l'Université de l'Alabama (UAB) utilisant le cetuximab-IRDye800CW dans la visualisation du HNSCC, la dose jugée optimale était de 25 mg/m2. Nous pensons donc qu'une dose suffisante sera trouvée dans la fourchette proposée. La dose la plus optimale parmi les trois doses étudiées sera utilisée dans la seconde partie de l'étude qui inclura une cohorte de 70 patients. Le choix de la dose de cetuximab-IRDye800CW sera un équilibre entre la dose la plus faible par rapport à un rapport tumeur/fond cliniquement utilisable (TBR) sur les images de fluorescence.

Au cours de la deuxième phase de l'étude, les marges tumorales seront étudiées dans une cohorte de 70 patients afin de déterminer la valeur prédictive positive de l'imagerie optique pour identifier les marges positives. Sur la base des données historiques extraites de notre base de données HNSCC à l'UMCG, nous prévoyons dans une cohorte de 70 patients au moins 14 (20%) patients à marge positive et un taux de surexpression de l'EGFR de 90%. Nous anticipons une sensibilité de 90% du conjugué cetuximab-IRDye800CW sur la base du taux de surexpression de l'EGFR, que nous pourrons mesurer avec une précision suffisante (IC 95% de 60-96%).

Population de l'étude Les patients éligibles à l'inclusion doivent être atteints d'un carcinome épidermoïde de la région tête et cou (HNSCC) dont la commission des tumeurs tête et cou de l'UMCG a recommandé le traitement par ablation chirurgicale.

Procédures d'étude liées au patient Administration du traceur : les patients se rendront à l'hôpital quatre jours avant l'intervention chirurgicale prévue de leur HNSCC. Le cetuximab-IRDye800CW sera injecté par perfusion lente et les patients seront surveillés pour les effets secondaires potentiels. La dose sera de 10, 25 ou 50 mg de cetuximab-IRDye800CW, ce qui est inférieur ou égal à 10 % de la dose de cetuximab lorsqu'il est utilisé pour le traitement curatif du HNSCC (généralement 400 mg/m2 de dose de charge et 250 mg/m2 de dose d'entretien).

Imagerie de fluorescence préopératoire, spectroscopie et évaluation de la concentration/stabilité du traceur Uniquement pendant la phase 1, le patient subira une mesure d'imagerie et de spectroscopie préopératoire un jour avant la chirurgie. De plus, 6 échantillons de sang seront prélevés et des tissus seront prélevés à différents moments de l'étude pour évaluer la concentration/stabilité du traceur.

Imagerie et spectroscopie de fluorescence peropératoire Objectifs de l'étude : L'objectif est d'identifier le carcinome épidermoïde sous forme de taches fluorescentes dans la marge d'un spécimen de résection tumorale ou dans le lit de la plaie chez le patient.

Paramètres : Imagerie de fluorescence et spectroscopie : les images de fluorescence fourniront un aperçu de l'emplacement de la fluorescence du cetuximab-IRDye800CW dans l'échantillon de résection et le lit de la plaie chez les patients. La caméra peropératoire est très sensible à la fluorescence cetuximab-IRDye800CW. Un inconvénient est que sur l'image de fluorescence, la profondeur exacte à partir de laquelle le signal de fluorescence est généré ne peut pas être établie. En outre, il y aura très probablement des signaux de fluorescence de fond provenant de tissus normaux. Par conséquent, la confirmation du signal de fluorescence sur les images nécessite une quantification du signal de fluorescence. Ceci peut être réalisé en utilisant une technique de spectroscopie (spectroscopie MDSFR) qui peut quantifier (en M/m3) spécifiquement la fluorescence IRDye800CW en plaçant une pointe de fibre en contact avec le tissu. Cette technique de spectroscopie a une faible profondeur d'échantillonnage de 1-2 mm. Si la fluorescence est générée à partir de couches plus profondes, le signal de spectroscopie sera faible (uniquement le signal de fond du muscle, du tissu conjonctif et des glandes salivaires). Si le signal de fluorescence IRDye800CW est généré à partir de la tumeur dans la marge de résection, le signal de fluorescence sera beaucoup plus élevé car les cellules tumorales SCC surexpriment l'EGFR. Le paramètre qui sera établi est le seuil auquel le signal de spectroscopie de cetuximab-IRDye800CW de fond peut être séparé des signaux de spectroscopie beaucoup plus élevés de cetuximab-IRDye800CW accumulés dans la tumeur.

Pathologie : L'échantillon de tumeur sera traité pour l'histologie conformément à la norme actuelle utilisée dans les soins cliniques contre le cancer. Le diagnostic sur les marges, les caractéristiques histologiques sélectionnées nécessaires à la prise de décision clinique seront fournies. À côté de cela, des images de fluorescence seront collectées à partir de l'échantillon de tumeur et des biopsies. La largeur de la marge et le nombre de marges positives seront notés et corrélés à l'emplacement des emplacements fluorescents dans les marges. A partir de cette valeur prédictive positive sera calculée.

Fardeau, risques et avantages liés à la participation Fardeau - Investissement en temps : Les patients doivent effectuer une visite supplémentaire à l'UMCG quatre jours avant leur intervention chirurgicale prévue, ce qui prendra environ 2 heures. Habituellement, les patients sont admis un jour avant la chirurgie prévue. Par conséquent, les mesures un jour avant la chirurgie ne nécessiteront pas d'investissement en temps supplémentaire Procédures supplémentaires : 1) Administration intraveineuse de cetuximab-IRDye800CW. 2) Des images de fluorescence seront prises de la tumeur un jour avant la chirurgie dans la première cohorte de neuf patients. 3) Le temps estimé pour prendre des images de fluorescence et des mesures de spectroscopie est d'environ 30 minutes. Par conséquent, le temps sous anesthésie générale sera prolongé. La durée habituelle des interventions chirurgicales pour l'ablation du HNSCC varie de 2 heures à 15 heures, selon la complexité de l'intervention chirurgicale. 4) du lit de la plaie chez le patient qui existe après l'excision de la tumeur, des biopsies seront prises dans l'anesthésie générale en cours, des taches positives de cetuximab-IRDye800CW comme vu sur l'imagerie de fluorescence et confirmées par spectroscopie.

Risques : des réactions allergiques au cétuximab ont été signalées, mais elles sont considérées comme à faible risque. Aucune étude préclinique ou clinique n'a rapporté d'effets indésirables supérieurs au grade 2. la première étude avec cetuximab-IRDye800CW aucun événement grave n'a été signalé chez six patients.

Avantage : Les patients ne tireront aucun avantage direct de cette étude. La chirurgie sera planifiée comme d'habitude. Pendant la chirurgie, aucune décision ne sera prise sur la base de l'imagerie par fluorescence. Le bénéfice de cette étude sera l'établissement de l'utilité du cetuximab-IRDye800CW pendant la chirurgie pour identifier les marges contenant des tumeurs. Les résultats de ces types d'études seront au moins bénéfiques pour d'autres patients atteints de cancer à l'avenir. Une expérience clinique sera obtenue avec un anticorps marqué par fluorescence dans l'évaluation de la marge peropératoire pendant la chirurgie du HNSCC.