Cetuximab-IRDye800CW 접합체를 사용한 두경부암 절제면 평가를 위한 영상 유도 수술 (ICON)

수술은 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 치료의 주요 기둥으로 남아 있습니다. 마진 상태는 외과적으로 치료된 HNSCC에서 국소 종양 제어의 주요 예후 인자이며 수술 후 치료 전략을 결정할 것입니다. 정상 조직의 ≤1 mm 마진은 양성 마진으로 간주되며 재수술 또는 시스플라틴과 5-FU의 조합으로 수술 후 화학방사선 요법이 필요하며, 이는 이환율을 상당히 증가시킵니다. 1mm보다 넓고 5mm 미만인 여백은 재수술이 필요하거나, 가능하지 않은 경우 화학 요법을 병용하지 않는 수술 후 방사선 요법이 필요합니다. 현재 수술실에는 마진 상태 측면에서 종양 절제를 안정적으로 지원하는 기술이 없습니다. 실제로 외과의는 수술 전 영상 데이터를 촉각 및 시각적 정보와 결합하여 정확도가 제한된 종양 마진을 평가할 수 있습니다. 표적 화합물과 결합된 근적외선(NIR) 형광 광학 조영제를 사용하는 분자 이미징 기술의 도입으로 종양 마진의 수술 중 평가를 위한 새로운 방법이 열렸습니다. 추적자는 유방암 환자의 혈관 내피 성장 인자-A, 즉 베바시주맙-IRDye800CW에 대한 항체 또는 HNSCC 환자의 표피 성장 인자 수용체, 즉 세툭시맙-IRDye800CW에 대한 항체를 기반으로 합니다. 첫 번째 시험에서 이러한 화합물의 전신 투여가 안전하고 종양에 특이적인 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 cetuximab-IRDye800CW를 사용하여 HNSCC의 외과적 치료 중 종양 마진의 수술 중 평가를 위한 임상 시험에서 이 혁신적인 응용 프로그램을 설계하도록 했습니다. 이 연구는 네덜란드 암 재단의 보조금을 받습니다.

목적 주요 목적은 HNSCC의 외과적 제거 후 절제연의 잔류 종양에 대한 신뢰할 수 있는 마커로서 cetuximab-IRDye800CW의 수술 중 사용을 확립하는 것입니다. 목표는 종양 양성 절제연에 대한 마커로서 cetuximab-IRDye800CW 형광의 양성 예측 값을 확립하는 것입니다.

연구 설계 이 연구는 외과적 절제가 필요한 HNSCC 환자를 대상으로 하는 1-2상, 단일 센터 전향적 단면 진단 연구로 설계되었습니다. 먼저, 용량 코호트당 3명의 환자와 함께 cetuximab-IRDye800CW 10, 25 및 50mg을 사용하는 9명의 환자에서 용량 찾기 연구가 수행될 것입니다. HNSCC의 시각화에서 cetuximab-IRDye800CW를 사용하여 앨라배마 대학(UAB)에서 수행된 최초이자 유일한 연구에서 최적으로 밝혀진 용량은 25mg/m2였습니다. 따라서 제안된 범위 내에서 충분한 선량이 발견될 것이라고 생각합니다. 세 가지 연구 용량 중 가장 최적의 용량은 70명의 환자 코호트를 포함하는 연구의 두 번째 부분에서 사용될 것입니다. cetuximab-IRDye800CW 용량의 선택은 가장 낮은 용량과 형광 이미지에서 임상적으로 사용 가능한 종양 대 배경 비율(TBR) 사이의 균형입니다.

연구의 두 번째 단계 동안 양성 절제면을 식별하기 위한 광학 이미징의 양성 예측 값을 결정하기 위해 70명의 환자 코호트에서 종양 절제면을 연구할 것입니다. UMCG의 HNSCC 데이터베이스에서 검색된 과거 데이터를 기반으로 우리는 70명의 환자 코호트에서 최소 14명(20%)의 마진 양성 환자와 90% EGFR 과발현률을 예상합니다. 우리는 EGFR 과발현률을 기준으로 세툭시맙-IRDye800CW 접합체의 90% 민감도를 예상하며, 이는 충분한 정밀도(60-96%의 95% CI)로 측정할 수 있을 것입니다.

연구 모집단 포함 대상이 되는 환자는 UMCG의 두경부 종양 위원회가 외과적 제거로 치료하도록 권고한 두경부 부위(HNSCC)의 편평 세포 암종을 앓고 있어야 합니다.

환자 관련 연구 절차 추적자 투여: 환자는 계획된 HNSCC 수술 4일 전에 병원을 방문합니다. cetuximab-IRDye800CW는 느린 주입으로 주입되며 잠재적인 부작용에 대해 환자를 모니터링합니다. 용량은 10, 25 또는 50mg의 cetuximab-IRDye800CW가 될 것이며 이는 HNSCC의 치유적 치료에 사용될 때 cetuximab 용량의 10% 이하입니다(보통 400mg/m2 부하 용량 및 250mg/m2 유지 용량).

수술 전 형광 이미징, 분광법 및 추적자 농도/안정성 평가 1단계 동안에만 환자는 수술 하루 전에 수술 전 이미징 및 분광법 측정을 받습니다. 또한 추적자 농도/안정성을 평가하기 위해 연구 기간 동안 서로 다른 시점에서 6개의 혈액 샘플을 채취하고 조직을 수집할 것입니다.

수술 중 형광 이미징 및 분광학 연구 목표: 목표는 편평 세포 암종을 종양 절제 표본의 변연부 또는 환자의 상처 부위에서 형광 반점으로 식별하는 것입니다.

매개변수: 형광 이미징 및 분광법: 형광 이미지는 cetuximab-IRDye800CW 형광이 절제 표본과 환자의 상처 부위에 있는 위치에 대한 개요를 제공합니다. 수술 중 카메라는 cetuximab-IRDye800CW 형광에 매우 민감합니다. 한 가지 단점은 형광 이미지에서 형광 신호가 생성되는 정확한 깊이를 설정할 수 없다는 것입니다. 또한 정상 조직의 배경 형광 신호가 있을 가능성이 높습니다. 따라서 이미지에서 형광 신호를 확인하려면 형광 신호의 정량화가 필요합니다. 이것은 섬유 팁을 조직과 접촉시켜 IRDye800CW-형광을 구체적으로 정량화할 수 있는 분광기 기술(MDSFR 분광기)을 사용하여 수행할 수 있습니다. 이 분광기법은 샘플링 깊이가 1-2mm로 얕습니다. 더 깊은 층에서 형광이 생성되면 분광법의 신호가 낮을 것입니다(근육, 결합 조직 및 침샘의 배경 신호만). IRDye800CW-형광 신호가 절제연의 종양에서 생성되면 SCC-종양 세포가 EGFR을 과발현하기 때문에 형광 신호가 훨씬 더 높아질 것입니다. 설정될 매개변수는 배경 cetuximab-IRDye800CW 분광 신호가 종양에 축적된 cetuximab-IRDye800CW의 훨씬 더 높은 분광 신호와 분리될 수 있는 임계값 수준입니다.

병리학: 종양 표본은 임상 암 치료에 사용되는 현재 표준에 따라 조직학을 위해 처리됩니다. 변연에 대한 진단, 임상적 의사결정에 필요한 선별된 조직학적 특징을 제공합니다. 이 형광 이미지 옆에 종양 표본 및 생검에서 수집됩니다. 여백 너비와 양수 여백의 수를 기록하고 여백의 형광 위치 위치와 연관시킵니다. 이로부터 양성 예측값이 계산됩니다.

참여와 관련된 부담, 위험 및 이점 부담 - 시간 투자: 환자는 약 2시간이 소요되는 계획된 수술 4일 전에 UMCG를 추가로 한 번 더 방문해야 합니다. 일반적으로 환자는 계획된 수술 하루 전에 입원합니다. 따라서 수술 하루 전 측정은 추가 시간 투자가 필요하지 않습니다. 부담-추가 절차: 1) cetuximab-IRDye800CW의 정맥 투여. 2) 9명의 환자의 첫 코호트에서 수술 하루 전에 종양에서 형광 이미지를 촬영합니다. 3) 형광 이미지 촬영 및 분광 측정을 위한 예상 시간은 약 30분입니다. 따라서 전신 마취 시간이 길어집니다. HNSCC 제거를 위한 일반적인 수술 시간은 수술 절차의 복잡성에 따라 2시간에서 15시간 범위입니다. 4) 종양 절제 후 존재하는 환자의 상처 부위에서 진행 중인 전신 마취 상태에서 형광 이미징에서 확인되고 분광법으로 확인된 cetuximab-IRDye800CW 양성 반점의 생검을 실시합니다.

위험: 세툭시맙에 대한 알레르기 반응이 보고되었지만 이는 낮은 위험으로 간주됩니다. 어떤 전임상 또는 임상 연구도 2등급 이상의 부작용을 보고하지 않았습니다. cetuximab-IRDye800CW를 사용한 첫 번째 연구에서 6명의 환자에게서 심각한 사건이 보고되지 않았습니다.

이점: 환자는 이 연구에서 직접적인 이점을 얻지 못할 것입니다. 수술은 평소와 같이 계획될 것입니다. 수술 중에는 형광 이미징을 기반으로 결정을 내리지 않습니다. 이 연구의 이점은 종양이 포함된 마진을 식별하기 위한 수술 중 cetuximab-IRDye800CW의 유용성을 확립하는 것입니다. 이러한 유형의 연구 결과는 적어도 미래의 다른 암 환자에게 유익할 것입니다. HNSCC 수술 중 수술 중 절제면 평가에서 형광 표지된 항체로 임상 경험을 얻을 것입니다.