Chirurgia sterowana obrazem w celu oceny marginesu raka głowy i szyi z użyciem koniugatu cetuksymab-IRDye800CW (ICON)

Chirurgia pozostaje głównym filarem w leczeniu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC). Stan marginesu jest głównym czynnikiem prognostycznym miejscowej kontroli guza w leczonym chirurgicznie HNSCC i determinuje strategię leczenia pooperacyjnego. Margines ≤1 mm prawidłowej tkanki jest uważany za margines dodatni i wymaga ponownej operacji lub pooperacyjnej chemioradioterapii kombinacją cisplatyny i 5-FU, co znacznie zwiększa chorobowość. Marginesy szersze niż 1 mm, ale mniejsze niż 5 mm wymagają powtórnej operacji, a jeśli nie jest to możliwe, radioterapii pooperacyjnej bez jednoczesnego zastosowania chemioterapii. Obecnie na sali operacyjnej nie ma technologii, która niezawodnie wspierałaby wycięcie guza pod względem stanu marginesu. W rzeczywistości chirurdzy mogą łączyć przedoperacyjne dane obrazowe z informacjami dotykowymi i wizualnymi podczas operacji w celu oceny marginesów guza z ograniczoną dokładnością. Wraz z wprowadzeniem technik obrazowania molekularnego wykorzystujących fluorescencyjne optyczne środki kontrastowe w bliskiej podczerwieni (NIR) połączone z docelowymi związkami, otworzyły się nowe możliwości śródoperacyjnej oceny marginesów guza. Wskaźniki oparte są na przeciwciałach skierowanych przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego-A, tj. bewacyzumabowi-IRDye800CW, u pacjentów z rakiem piersi lub przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu, tj. cetuksymabowi-IRDye800CW, u pacjentów z HNSCC. Pierwsze próby wykazały, że ogólnoustrojowe podawanie tych związków jest bezpieczne i swoiste dla nowotworu. Odkrycia te skłoniły nas do zaprojektowania tej innowacyjnej aplikacji w badaniu klinicznym do śródoperacyjnej oceny marginesów guza podczas leczenia chirurgicznego HNSCC przy użyciu cetuksymabu-IRDye800CW. Badanie jest dotowane przez Dutch Cancer Foundation.

Cele Głównym celem jest ustalenie śródoperacyjnego zastosowania cetuksymabu-IRDye800CW jako wiarygodnego markera guza resztkowego w marginesach resekcji po chirurgicznym usunięciu HNSCC. Celem jest ustalenie dodatniej wartości predykcyjnej fluorescencji cetuksymabu-IRDye800CW jako markera dodatniego marginesu resekcji guza.

Projekt badania Badanie zostało zaprojektowane jako jednoośrodkowe prospektywne przekrojowe badanie diagnostyczne fazy 1-2 u pacjentów z HNSCC wymagających chirurgicznego wycięcia. Najpierw zostanie przeprowadzone badanie mające na celu ustalenie dawki u 9 pacjentów z zastosowaniem 10, 25 i 50 mg cetuksymabu-IRDye800CW z trzema pacjentami na kohortę dawki. W pierwszym i jedynym badaniu przeprowadzonym na Uniwersytecie w Alabamie (UAB) z użyciem cetuksymabu-IRDye800CW w wizualizacji HNSCC uznano, że dawka optymalna wynosiła 25 mg/m2. Dlatego uważamy, że wystarczająca dawka zostanie znaleziona w proponowanym zakresie. Najbardziej optymalna dawka z trzech badanych dawek zostanie zastosowana w drugiej części badania, która obejmie kohortę 70 pacjentów. Wybór dawki cetuksymabu-IRDye800CW będzie stanowił równowagę między najniższą dawką a klinicznie użytecznym stosunkiem guza do tła (TBR) na obrazach fluorescencyjnych.

Podczas drugiej fazy badania marginesy guza zostaną zbadane w kohorcie 70 pacjentów w celu określenia dodatniej wartości predykcyjnej obrazowania optycznego w celu zidentyfikowania dodatnich marginesów. Na podstawie danych historycznych pobranych z naszej bazy danych HNSCC w UMCG przewidujemy, że w kohorcie 70 pacjentów będzie co najmniej 14 (20%) pacjentów z dodatnim marginesem i 90% nadekspresją EGFR. Przewidujemy czułość 90% koniugatu cetuksymab-IRDye800CW w oparciu o wskaźnik nadekspresji EGFR, który będziemy w stanie zmierzyć z wystarczającą precyzją (95% CI 60-96%).

Badana populacja Pacjenci kwalifikujący się do włączenia powinni cierpieć na raka płaskonabłonkowego w regionie głowy i szyi (HNSCC), którego leczenie chirurgiczne zaleca rada UMCG zajmująca się nowotworami głowy i szyi.

Procedury badania związane z pacjentem Podawanie znacznika: pacjenci odwiedzą szpital na cztery dni przed planowaną operacją ich HNSCC. Cetuksymab-IRDye800CW będzie wstrzykiwany w powolnej infuzji, a pacjenci będą monitorowani pod kątem potencjalnych działań niepożądanych. Dawka będzie wynosić 10, 25 lub 50 mg cetuksymabu-IRDye800CW, co jest mniejsze lub równe 10% dawki cetuksymabu stosowanego w leczeniu HNSCC (zwykle dawka nasycająca 400 mg/m2 i dawka podtrzymująca 250 mg/m2).

Przedoperacyjne obrazowanie fluorescencyjne, spektroskopia i ocena stężenia/stabilności znacznika Tylko w fazie 1 pacjent zostanie poddany przedoperacyjnemu obrazowaniu i pomiarowi spektroskopowemu jeden dzień przed operacją. Ponadto zostanie pobranych 6 próbek krwi i pobrana zostanie tkanka w różnych punktach czasowych podczas badania w celu oceny stężenia/stabilności znacznika.

Śródoperacyjne obrazowanie fluorescencyjne i spektroskopia Cel badania: Celem badania jest identyfikacja raka płaskonabłonkowego w postaci fluorescencyjnych plamek na brzegu wycinka guza lub w łożysku rany pacjenta.

Parametry: Obrazowanie i spektroskopia fluorescencyjna: Obrazy fluorescencyjne zapewnią przegląd lokalizacji fluorescencji cetuksymabu-IRDye800CW w próbce po resekcji iw łożysku rany u pacjentów. Kamera śródoperacyjna jest bardzo czuła na fluorescencję cetuksymabu-IRDye800CW. Jedną wadą jest to, że na obrazie fluorescencyjnym nie można ustalić dokładnej głębokości, z której generowany jest sygnał fluorescencyjny. Ponadto najprawdopodobniej pojawią się sygnały fluorescencji tła z normalnej tkanki. Dlatego potwierdzenie sygnału fluorescencji na obrazach wymaga kwantyfikacji sygnału fluorescencji. Można to wykonać za pomocą techniki spektroskopii (spektroskopia MDSFR), która umożliwia ilościowe określenie (w M/m3) specyficznie fluorescencji IRDye800CW przez umieszczenie końcówki włókna w kontakcie z tkanką. Ta technika spektroskopii ma płytką głębokość próbkowania 1-2 mm. Jeśli fluorescencja jest generowana z głębszych warstw, sygnał spektroskopii będzie niski (tylko sygnał tła z mięśni, tkanki łącznej i gruczołów ślinowych). Jeśli sygnał fluorescencji IRDye800CW jest generowany z guza w marginesie resekcji, sygnał fluorescencji będzie znacznie wyższy, ponieważ komórki guza SCC nadeksprymują EGFR. Parametrem, który zostanie ustalony, jest poziom progowy, przy którym można oddzielić sygnał spektroskopii tła cetuksymabu-IRDye800CW od znacznie wyższych sygnałów spektroskopii cetuksymabu-IRDye800CW zgromadzonych w guzie.

Patologia: Próbka guza zostanie przetworzona do badania histologicznego zgodnie z aktualnymi standardami stosowanymi w klinicznej opiece onkologicznej. Przedstawiona zostanie diagnostyka na marginesie, wybrane cechy histologiczne niezbędne do podjęcia decyzji klinicznej. Następnie zostaną zebrane obrazy fluorescencyjne z próbki guza i biopsji. Szerokość marginesu i liczba marginesów dodatnich zostaną odnotowane i skorelowane z położeniem miejsc fluorescencyjnych na marginesach. Z tej dodatniej wartości predykcyjnej zostanie obliczona.

Obciążenie, ryzyko i korzyści związane z uczestnictwem Obciążenie - Inwestycja czasu: Pacjenci muszą odbyć jedną dodatkową wizytę w UMCG cztery dni przed planowaną operacją, która potrwa około 2 godzin. Zwykle pacjenci przyjmowani są na jeden dzień przed planowanym zabiegiem. Dzięki temu pomiary na jeden dzień przed operacją nie będą wymagały dodatkowej inwestycji czasu. Obciążenie-dodatkowe procedury: 1) Dożylne podanie cetuksymabu-IRDye800CW. 2) Obrazy fluorescencyjne zostaną pobrane z guza jeden dzień przed operacją w pierwszej kohorcie dziewięciu pacjentów. 3) Szacunkowy czas wykonania zdjęć fluorescencyjnych i pomiarów spektroskopowych to około 30min. Dlatego czas w znieczuleniu ogólnym będzie wydłużony. Zwykły czas zabiegów chirurgicznych usunięcia HNSCC wynosi od 2 godzin do 15 godzin, w zależności od złożoności zabiegu chirurgicznego. 4) z łożyska rany pacjenta istniejącego po wycięciu guza, w trwającym znieczuleniu ogólnym zostaną pobrane biopsje plam dodatnich dla cetuksymabu-IRDye800CW widocznych na obrazie fluorescencyjnym i potwierdzonych spektroskopowo.

Zagrożenia: Zgłaszano reakcje alergiczne na cetuksymab, ale uważa się je za niskie ryzyko. W żadnym badaniu przedklinicznym ani klinicznym nie odnotowano działań niepożądanych większych niż 2. stopnia. w pierwszym badaniu z zastosowaniem cetuksymabu-IRDye800CW nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń u sześciu pacjentów.

Korzyść: Pacjenci nie odniosą bezpośrednich korzyści z tego badania. Operacja zostanie zaplanowana jak zwykle. Podczas zabiegu nie będą podejmowane żadne decyzje na podstawie obrazowania fluorescencyjnego. Korzyścią z tego badania będzie ustalenie przydatności cetuksymabu-IRDye800CW podczas operacji do identyfikacji marginesów zawierających guzy. Wyniki tego typu badań będą co najmniej korzystne dla innych pacjentów z chorobą nowotworową w przyszłości. Doświadczenie kliniczne zostanie zdobyte z przeciwciałem znakowanym fluorescencyjnie w śródoperacyjnej ocenie marginesu podczas operacji HNSCC.