Bildguidad kirurgi för marginalbedömning av huvud- och nackcancer med Cetuximab-IRDye800CW conjugate (ICON)

Kirurgi är fortfarande en huvudpelare i behandlingen av skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC). Marginalstatus är den främsta prognostiska faktorn för lokal tumörkontroll i kirurgiskt behandlad HNSCC och kommer att avgöra den postoperativa behandlingsstrategin. En marginal på ≤1 mm av normal vävnad anses vara en positiv marginal och kräver antingen en reoperation eller postoperativ kemoradiation med en kombination av cisplatin och 5-FU, vilket avsevärt ökar sjukligheten. Marginer bredare än 1 mm men mindre än 5 mm kräver re-operation, eller, om det inte är möjligt, postoperativ strålbehandling utan samtidig användning av kemoterapi. För närvarande finns ingen teknik tillgänglig i operationssalen, som på ett tillförlitligt sätt stödjer tumörexcision när det gäller marginalstatus. Faktum är att kirurger endast kan kombinera preoperativa bilddata med taktil och visuell information under operation för att bedöma tumörmarginaler med begränsad noggrannhet. Med introduktionen av molekylära avbildningstekniker som använder nära infraröd (NIR) fluorescerande optiska kontrastmedel kopplade till riktade föreningar, har nya vägar öppnats för intraoperativ bedömning av tumörmarginaler. Spårämnen är baserade på antikroppar riktade mot vaskulär endoteltillväxtfaktor-A, dvs bevacizumab-IRDye800CW, hos patienter med bröstcancer eller mot epidermal tillväxtfaktorreceptor, d.v.s. cetuximab-IRDye800CW, hos patienter med HNSCC. Första försök har visat att systemisk administrering av dessa föreningar är säker och tumörspecifik. Dessa fynd fick oss att designa denna innovativa applikation i en klinisk prövning för intraoperativ bedömning av tumörmarginaler under kirurgisk behandling av HNSCC med cetuximab-IRDye800CW. Studien är subventionerad av den holländska cancerfonden.

Mål Huvudsyftet är att etablera den intraoperativa användningen av cetuximab-IRDye800CW som en pålitlig markör för kvarvarande tumör i resektionskanterna efter kirurgiskt avlägsnande av HNSCC. Målet är att fastställa det positiva prediktiva värdet av cetuximab-IRDye800CW fluorescens som en markör för en tumörpositiv resektionsmarginal.

Studiedesign Studien är utformad som en fas 1-2, prospektiv tvärsnittsdiagnostisk studie med ett enda centrum på patienter med HNSCC som kräver kirurgisk excision. Först kommer en dosfinnande studie att utföras på 9 patienter som använder 10, 25 och 50 mg cetuximab-IRDye800CW med tre patienter per doskohort. I den första och enda utförda studien vid University of Alabama (UAB) med cetuximab-IRDye800CW för visualisering av HNSCC, var dosen som befanns vara optimal 25 mg/m2. Vi tror därför att en tillräcklig dos kommer att hittas inom det föreslagna intervallet. Den mest optimala dosen från de tre studerade doserna kommer att användas i den andra delen av studien som kommer att omfatta en kohort på 70 patienter. Valet av cetuximab-IRDye800CW-dos kommer att vara en balans mellan den lägsta dosen kontra en kliniskt användbar tumör till bakgrundsranson (TBR) på fluorescensbilderna.

Under den andra fasen av studien kommer tumörmarginaler att studeras i en kohort av 70 patienter för att fastställa det positiva prediktiva värdet av optisk avbildning för att identifiera positiva marginaler. Baserat på historiska data hämtade från vår HNSCC-databas vid UMCG förväntar vi oss i en kohort av 70 patienter minst 14 (20%) marginalpositiva patienter och en 90% EGFR-överuttrycksfrekvens. Vi räknar med en känslighet på 90 % av cetuximab-IRDye800CW-konjugatet baserat på EGFR-överuttryckshastigheten, som vi kommer att kunna mäta med tillräcklig precision (95 %CI på 60-96%).

Studiepopulation Patienter som är kvalificerade för inkludering bör lida av ett skivepitelcancer i huvud-halsregionen (HNSCC) där huvud- och halstumörtavlan i UMCG har rekommenderat att behandlas genom kirurgiskt avlägsnande.

Patientrelaterade studieprocedurer Spårämnesadministration: patienter kommer att besöka sjukhuset fyra dagar före den planerade operationen av deras HNSCC. Cetuximab-IRDye800CW kommer att injiceras genom långsam infusion och patienter kommer att övervakas för potentiella biverkningar. Dosen kommer att vara antingen 10, 25 eller 50 mg cetuximab-IRDye800CW vilket är mindre eller lika med 10 % av dosen av cetuximab när det används för botande behandling av HNSCC (vanligtvis 400 mg/m2 laddningsdos och 250 mg/m2 underhållsdos).

Preoperativ fluorescensavbildning, spektroskopi och bedömning av spårämneskoncentration/stabilitet Endast under fas 1 kommer patienten att genomgå preoperativ avbildning och spektroskopimätning en dag före operation. Vidare kommer 6 blodprover att tas och vävnad kommer att samlas in vid olika tidpunkter under studien för bedömning av spårämneskoncentration/stabilitet.

Intraoperativ fluorescensavbildning och spektroskopi Studiesyfte: Syftet är att identifiera skivepitelcancer som fluorescerande fläckar i kanten av ett tumörresektionsprov eller i sårbädden hos patienten.

Parametrar: Fluorescensavbildning och spektroskopi: Fluorescensbilder ger en översikt över var cetuximab-IRDye800CW fluorescens finns i resektionsprovet och sårbädden hos patienterna. Den intraoperativa kameran är mycket känslig för cetuximab-IRDye800CW fluorescens. En nackdel är att det exakta djupet från vilket fluorescenssignalen genereras inte kan fastställas på fluorescensbilden. Dessutom kommer det troligen att finnas bakgrundsfluorescenssignaler från normal vävnad. Därför kräver bekräftelse av fluorescenssignalen på bilder kvantifiering av fluorescenssignalen. Detta kan utföras genom att använda en spektroskopiteknik (MDSFR-spektroskopi) som kan kvantifiera (i M/m3) specifikt IRDye800CW-fluorescens genom att placera en fiberspets i kontakt med vävnaden. Denna spektroskopiteknik har ett grunt provtagningsdjup på 1-2 mm. Om fluorescens genereras från djupare lager kommer signalen från spektroskopi att vara låg (endast bakgrundssignal från muskler, bindväv och spottkörtlar). Om IRDye800CW-fluorescenssignalen genereras från tumören i resektionsmarginalen blir fluorescenssignalen mycket högre eftersom SCC-tumörceller överuttrycker EGFR. Parametern som kommer att fastställas är den tröskelnivå vid vilken bakgrundssignalen för cetuximab-IRDye800CW-spektroskopi kan separeras från mycket högre spektroskopisignaler för cetuximab-IRDye800CW som ackumulerats i tumören.

Patologi: Tumörprovet kommer att bearbetas för histologi enligt den nuvarande standarden som används inom klinisk cancervård. Diagnos på marginaler, utvalda histologiska egenskaper som är nödvändiga för kliniskt beslutsfattande kommer att tillhandahållas. Utöver detta kommer fluorescensbilder att samlas in från tumörprovet och biopsier. Marginalbredd och antal positiva marginaler kommer att noteras och korreleras till läget för fluorescerande platser i marginalerna. Från detta positiva prediktiva värde kommer att beräknas.

Belastning, risker och fördelar relaterade till deltagande Belastning - Tidsinvestering: Patienterna måste göra ett extra besök på UMCG fyra dagar innan den planerade operationen som kommer att ta cirka 2 timmar. Vanligtvis läggs patienter in en dag före den planerade operationen. Därför kommer mätningarna en dag före operationen inte att kräva extra tidsinvestering. Belastningsextra procedurer: 1) Intravenös administrering av cetuximab-IRDye800CW. 2) Fluorescensbilder kommer att tas från tumören en dag före operation i den första kohorten av nio patienter. 3) Den beräknade tiden för att ta fluorescensbilder och spektroskopimätningar är cirka 30 min. Därför kommer tiden under generell anestesi att förlängas. Den vanliga tiden för kirurgiska ingrepp för avlägsnande av HNSCC varierar från 2 timmar till 15 timmar, beroende på komplexiteten hos det kirurgiska ingreppet. 4) från sårbädden hos patienten som existerar efter tumörexcision, kommer biopsier att tas i den pågående allmänna narkosen, av fläckar som är positiva för cetuximab-IRDye800CW som ses på fluorescensavbildningen och bekräftas med spektroskopi.

Risker: Allergiska reaktioner mot cetuximab har rapporterats men detta anses vara en låg risk. Ingen preklinisk eller klinisk studie rapporterade högre än grad 2 biverkningar. den första studien med cetuximab-IRDye800CW rapporterades inga allvarliga händelser hos sex patienter.

Fördel: Patienter kommer inte att ha någon direkt nytta av denna studie. Operation kommer att planeras som vanligt. Under operationen kommer inga beslut att fattas baserat på fluorescensavbildningen. Fördelen med denna studie kommer att vara fastställandet av användbarheten av cetuximab-IRDye800CW under operation för att identifiera marginaler som innehåller tumörer. Resultaten av dessa typer av studier kommer åtminstone att vara till nytta för andra patienter med cancer i framtiden. Klinisk erfarenhet kommer att erhållas med fluorescerande märkta antikroppar vid intraoperativ marginalbedömning under operation av HNSCC.