Beeldgeleide chirurgie voor margebeoordeling van hoofd-halskanker met behulp van cETuximab-IRDye800CW conjugate (ICON)

Chirurgie blijft een belangrijke pijler in de behandeling van plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (HNSCC). De margestatus is de belangrijkste prognostische factor voor lokale tumorcontrole bij chirurgisch behandeld HNSCC en zal de postoperatieve behandelstrategie bepalen. Een marge van ≤1 mm normaal weefsel wordt als een positieve marge beschouwd en vereist een heroperatie of postoperatieve chemoradiatie met een combinatie van cisplatine en 5-FU, wat de morbiditeit aanzienlijk verhoogt. Marges breder dan 1 mm maar kleiner dan 5 mm vereisen heroperatie, of, als dat niet mogelijk is, postoperatieve radiotherapie zonder gelijktijdig gebruik van chemotherapie. Momenteel is er geen technologie beschikbaar in de operatiekamer die tumorexcisie betrouwbaar ondersteunt in termen van margestatus. In feite kunnen chirurgen alleen preoperatieve beeldvormingsgegevens combineren met tactiele en visuele informatie tijdens de operatie om tumormarges met beperkte nauwkeurigheid te beoordelen. Met de introductie van moleculaire beeldvormingstechnieken waarbij gebruik wordt gemaakt van nabij-infrarood (NIR) fluorescerende optische contrastmiddelen gekoppeld aan gerichte verbindingen, zijn er nieuwe wegen geopend voor intra-operatieve beoordeling van tumormarges. Tracers zijn gebaseerd op antilichamen gericht tegen vasculaire endotheliale groeifactor-A, d.w.z. bevacizumab-IRDye800CW, bij patiënten met borstkanker of tegen epidermale groeifactorreceptor, d.w.z. cetuximab-IRDye800CW, bij patiënten met HNSCC. Eerste proeven hebben aangetoond dat systemische toediening van deze verbindingen veilig en tumorspecifiek is. Deze bevindingen hebben ons ertoe aangezet om deze innovatieve toepassing te ontwerpen in een klinische studie voor de intraoperatieve beoordeling van tumormarges tijdens chirurgische behandeling van HNSCC met behulp van cetuximab-IRDye800CW. Het onderzoek wordt gesubsidieerd door het KWF Kankerbestrijding.

Doelstellingen Het belangrijkste doel is om het intraoperatieve gebruik van cetuximab-IRDye800CW vast te stellen als een betrouwbare marker voor resterende tumor in resectieranden na chirurgische verwijdering van HNSCC. Het doel is om de positief voorspellende waarde vast te stellen van cetuximab-IRDye800CW-fluorescentie als marker voor een tumorpositieve resectiemarge.

Onderzoeksopzet Het onderzoek is opgezet als een fase 1-2, prospectief, cross-sectioneel diagnostisch onderzoek in één centrum bij patiënten met HNSCC die chirurgische excisie nodig hebben. Eerst zal een dosisbepalingsonderzoek worden uitgevoerd bij 9 patiënten die 10, 25 en 50 mg cetuximab-IRDye800CW gebruiken met drie patiënten per dosiscohort. In het eerste en enige uitgevoerde onderzoek aan de Universiteit van Alabama (UAB) met cetuximab-IRDye800CW voor de visualisatie van HNSCC, was de optimale dosis 25 mg/m2. Wij denken dan ook dat binnen de voorgestelde range een voldoende dosis zal worden gevonden. De meest optimale dosis van de drie bestudeerde doses zal worden gebruikt in het tweede deel van de studie, waarin een cohort van 70 patiënten zal worden opgenomen. De keuze van de dosis cetuximab-IRDye800CW zal een balans zijn tussen de laagste dosis versus een klinisch bruikbare tumor-achtergrondverhouding (TBR) op de fluorescentiebeelden.

Tijdens de tweede fase van de studie zullen tumormarges worden bestudeerd in een cohort van 70 patiënten om de positief voorspellende waarde van optische beeldvorming te bepalen om positieve marges te identificeren. Op basis van historische gegevens die zijn opgehaald uit onze HNSCC-database in het UMCG, verwachten we in een cohort van 70 patiënten ten minste 14 (20%) marge-positieve patiënten en een percentage EGFR-overexpressie van 90%. We verwachten een gevoeligheid van 90% van het cetuximab-IRDye800CW-conjugaat op basis van het EGFR-overexpressiepercentage, dat we met voldoende precisie kunnen meten (95% BI van 60-96%).

Studiepopulatie Patiënten die in aanmerking komen voor opname dienen te lijden aan een plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied (HNSCC) waarvan de hoofd-halstumorraad van het UMCG heeft geadviseerd deze operatief te behandelen.

Patiëntgerelateerde onderzoeksprocedures Tracer-toediening: patiënten zullen het ziekenhuis vier dagen voorafgaand aan de geplande operatie van hun HNSCC bezoeken. De cetuximab-IRDye800CW wordt via langzame infusie geïnjecteerd en patiënten worden gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. De dosis zal 10, 25 of 50 mg cetuximab-IRDye800CW zijn, wat minder of gelijk is aan 10% van de dosis cetuximab bij gebruik voor curatieve behandeling van HNSCC (meestal 400 mg/m2 oplaaddosis en 250 mg/m2 onderhoudsdosis).

Preoperatieve fluorescentiebeeldvorming, spectroscopie en beoordeling van tracerconcentratie/stabiliteit Alleen tijdens fase 1 ondergaat de patiënt een dag voor de operatie preoperatieve beeldvorming en spectroscopiemetingen. Bovendien zullen er 6 bloedmonsters worden afgenomen en zal er op verschillende tijdstippen tijdens het onderzoek weefsel worden verzameld voor beoordeling van de concentratie/stabiliteit van de tracer.

Intraoperatieve fluorescentiebeeldvorming en spectroscopie Doel van het onderzoek: Het doel is om plaveiselcelcarcinoom te identificeren als fluorescerende vlekken in de marge van een tumorresectiepreparaat of in het wondbed van de patiënt.

Parameters: Fluorescentiebeeldvorming en spectroscopie: Fluorescentiebeelden geven een overzicht van waar cetuximab-IRDye800CW-fluorescentie zich bevindt in het resectiepreparaat en het wondbed bij de patiënt. De intra-operatieve camera is erg gevoelig voor cetuximab-IRDye800CW-fluorescentie. Een nadeel is dat op het fluorescentiebeeld niet precies kan worden vastgesteld vanaf welke diepte het fluorescentiesignaal wordt gegenereerd. Bovendien zullen er hoogstwaarschijnlijk achtergrondfluorescentiesignalen van normaal weefsel zijn. Daarom vereist bevestiging van het fluorescentiesignaal op afbeeldingen kwantificering van het fluorescentiesignaal. Dit kan worden uitgevoerd met behulp van een spectroscopietechniek (MDSFR-spectroscopie) die specifieke IRDye800CW-fluorescentie kan kwantificeren (in M/m3) door een vezeltip in contact te brengen met het weefsel. Deze spectroscopietechniek heeft een ondiepe bemonsteringsdiepte van 1-2 mm. Als fluorescentie wordt gegenereerd vanuit diepere lagen, zal het signaal van spectroscopie laag zijn (alleen achtergrondsignaal van spieren, bindweefsel en speekselklieren). Als het IRDye800CW-fluorescentiesignaal wordt gegenereerd uit een tumor in de resectiemarge, zal het fluorescentiesignaal veel hoger zijn omdat SCC-tumorcellen EGFR tot overexpressie brengen. De parameter die zal worden vastgesteld, is het drempelniveau waarop achtergrond cetuximab-IRDye800CW spectroscopiesignaal kan worden gescheiden van veel hogere spectroscopiesignalen van cetuximab-IRDye800CW geaccumuleerd in tumor.

Pathologie: het tumorspecimen wordt verwerkt voor histologie volgens de huidige standaard die wordt gebruikt in de klinische kankerzorg. Diagnose op marges, geselecteerde histologische kenmerken die nodig zijn voor klinische besluitvorming zullen worden verstrekt. Daarnaast zullen fluorescentiebeelden worden verzameld van het tumorspecimen en biopten. De breedte van de marge en het aantal positieve marges worden genoteerd en gecorreleerd met de locatie van fluorescerende locaties in de marges. Hieruit wordt een positief voorspellende waarde berekend.

Lasten, risico's en baten verbonden aan deelname Lasten - Tijdsinvestering: Patiënten moeten vier dagen voor hun geplande operatie een extra bezoek brengen aan het UMCG, dat ongeveer 2 uur zal duren. Gewoonlijk worden patiënten één dag voor de geplande operatie opgenomen. Daarom zullen de metingen een dag voor de operatie geen extra tijdsinvestering vergen. Last-extra procedures: 1) Intraveneuze toediening van cetuximab-IRDye800CW. 2) Fluorescentiebeelden zullen één dag voorafgaand aan de operatie van de tumor worden genomen in het eerste cohort van negen patiënten. 3) De geschatte tijd voor het maken van fluorescentiebeelden en spectroscopiemetingen is ongeveer 30 minuten. Daarom zal de tijd onder algemene anesthesie worden verlengd. De gebruikelijke tijd van chirurgische ingrepen voor het verwijderen van HNSCC varieert van 2 uur tot 15 uur, afhankelijk van de complexiteit van de chirurgische ingreep. 4) vanuit het wondbed bij de patiënt dat bestaat na excisie van de tumor, zullen biopsieën worden genomen onder voortdurende algemene anesthesie, van plekken die positief zijn voor cetuximab-IRDye800CW zoals gezien op de fluorescentiebeeldvorming en bevestigd door spectroscopie.

Risico's: Allergische reacties op cetuximab zijn gemeld, maar dit wordt als een laag risico beschouwd. Geen enkel preklinisch of klinisch onderzoek rapporteerde bijwerkingen hoger dan graad 2. de eerste studie met cetuximab-IRDye800CW werden bij zes patiënten geen ernstige voorvallen gemeld.

Voordeel: Patiënten zullen niet direct profiteren van dit onderzoek. De operatie wordt zoals gewoonlijk gepland. Tijdens de operatie worden er geen beslissingen genomen op basis van de fluorescentiebeeldvorming. Het voordeel van deze studie is het vaststellen van het nut van cetuximab-IRDye800CW tijdens operaties om marges met tumoren te identificeren. De resultaten van dit soort onderzoeken zullen in de toekomst in ieder geval gunstig zijn voor andere patiënten met kanker. Klinische ervaring zal worden opgedaan met fluorescerend gelabeld antilichaam bij intra-operatieve margebeoordeling tijdens chirurgie van HNSCC.