Bildeveiledet kirurgi for marginvurdering av hode- og nakkekreft ved bruk av Cetuximab-IRDye800CW conjugate (ICON)

Kirurgi er fortsatt en hovedpilar i behandlingen av plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC). Marginstatus er den viktigste prognostiske faktoren for lokal tumorkontroll i kirurgisk behandlet HNSCC og vil bestemme den postoperative behandlingsstrategien. En margin på ≤1 mm av normalt vev regnes som en positiv margin og krever enten re-operasjon eller postoperativ kjemoradiasjon med en kombinasjon av cisplatin og 5-FU, noe som øker sykelighet betydelig. Marginer bredere enn 1 mm men mindre enn 5 mm krever re-operasjon, eller, hvis det ikke er mulig, postoperativ strålebehandling uten samtidig bruk av kjemoterapi. Foreløpig er ingen teknologi tilgjengelig på operasjonssalen, som pålitelig støtter tumoreksisjon med hensyn til marginstatus. Faktisk kan kirurger bare kombinere preoperative bildedata med taktil og visuell informasjon under kirurgi for å vurdere tumormarginer med begrenset nøyaktighet. Med introduksjonen av molekylære bildeteknikker ved bruk av nær infrarøde (NIR) fluorescerende optiske kontrastmidler koblet til målrettede forbindelser, har nye veier åpnet seg for intraoperativ vurdering av tumormarginer. Tracere er basert på antistoffer rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor-A, dvs. bevacizumab-IRDye800CW, hos pasienter med brystkreft eller mot epidermal vekstfaktorreseptor, dvs. cetuximab-IRDye800CW, hos pasienter med HNSCC. Første forsøk har vist at systemisk administrering av disse forbindelsene er trygg og tumorspesifikk. Disse funnene fikk oss til å designe denne innovative applikasjonen i en klinisk studie for intraoperativ vurdering av tumormarginer under kirurgisk behandling av HNSCC ved bruk av cetuximab-IRDye800CW. Studien er subsidiert av Dutch Cancer Foundation.

Mål Hovedformålet er å etablere intraoperativ bruk av cetuximab-IRDye800CW som en pålitelig markør for gjenværende tumor i reseksjonsmarginer etter kirurgisk fjerning av HNSCC. Målet er å etablere den positive prediktive verdien av cetuximab-IRDye800CW fluorescens som en markør for en tumorpositiv reseksjonsmargin.

Studiedesign Studien er designet som en fase 1-2, prospektiv tverrsnittsdiagnostisk fase 1-2, enkeltsenterstudie hos pasienter med HNSCC som krever kirurgisk eksisjon. Først vil en dosefinnende studie bli utført på 9 pasienter som bruker 10, 25 og 50 mg cetuximab-IRDye800CW med tre pasienter per dosekohort. I den første og eneste utførte studien ved University of Alabama (UAB) med cetuximab-IRDye800CW i visualisering av HNSCC, var dosen som ble funnet å være optimal 25 mg/m2. Vi tror derfor at en tilstrekkelig dose vil bli funnet innenfor det foreslåtte området. Den mest optimale dosen fra de tre studerte dosene vil bli brukt i den andre delen av studien som vil omfatte en kohort på 70 pasienter. Valget av cetuximab-IRDye800CW dose vil være en balanse mellom den laveste dosen vs en klinisk brukbar tumor til bakgrunnsrasjon (TBR) på fluorescensbildene.

I løpet av den andre fasen av studien vil tumormarginer bli studert i en kohort på 70 pasienter for å bestemme den positive prediktive verdien av optisk avbildning for å identifisere positive marginer. Basert på historiske data hentet fra vår HNSCC-database ved UMCG, forventer vi i en kohort på 70 pasienter minst 14 (20 %) marginpositive pasienter og en 90 % EGFR-overekspresjonsrate. Vi forventer en sensitivitet på 90 % av cetuximab-IRDye800CW-konjugatet basert på EGFR-overekspresjonsraten, som vi vil kunne måle med tilstrekkelig presisjon (95 %CI på 60-96 %).

Studiepopulasjon Pasienter som er kvalifisert for inkludering bør lide av et plateepitelkarsinom i hode- og halsregionen (HNSCC) som hode- og nakkesvulstbrettet til UMCG har anbefalt å behandles ved kirurgisk fjerning.

Pasientrelaterte studieprosedyrer Traceradministrasjon: Pasienter vil besøke sykehuset fire dager før den planlagte operasjonen av HNSCC. Cetuximab-IRDye800CW vil bli injisert ved langsom infusjon og pasienter vil bli overvåket for potensielle bivirkninger. Dosen vil være enten 10, 25 eller 50 mg cetuximab-IRDye800CW som er mindre eller lik 10 % av dosen av cetuximab når det brukes til kurativ behandling av HNSCC (vanligvis 400 mg/m2 startdose og 250 mg/m2 vedlikeholdsdose).

Preoperativ fluorescensavbildning, spektroskopi og vurdering av sporstoffkonsentrasjon/stabilitet Kun i fase 1 vil pasienten gjennomgå preoperativ avbildning og spektroskopimåling én dag før operasjonen. Videre vil det bli tatt 6 blodprøver og vev vil bli samlet inn på ulike tidspunkt i løpet av studien for vurdering av sporstoffkonsentrasjon/stabilitet.

Intraoperativ fluorescensavbildning og spektroskopi Studiemål: Målet er å identifisere plateepitelkarsinom som fluorescerende flekker i kanten av en tumorreseksjonsprøve eller i sårbunnen hos pasienten.

Parametre: Fluorescensavbildning og spektroskopi: Fluorescensbilder vil gi en oversikt over hvor cetuximab-IRDye800CW fluorescens er lokalisert i reseksjonsprøven og sårbunnen hos pasientene. Det intraoperative kameraet er svært følsomt for cetuximab-IRDye800CW-fluorescens. En ulempe er at den nøyaktige dybden som fluorescenssignalet genereres fra, ikke kan fastslås på fluorescensbildet. Videre vil det mest sannsynlig være bakgrunnsfluorescenssignaler fra normalt vev. Derfor krever bekreftelse av fluorescenssignalet på bilder kvantifisering av fluorescenssignalet. Dette kan utføres ved å bruke en spektroskopiteknikk (MDSFR-spektroskopi) som kan kvantifisere (i M/m3) spesifikt IRDye800CW-fluorescens ved å plassere en fibertupp i kontakt med vevet. Denne spektroskopiteknikken har en grunn prøvetakingsdybde på 1-2 mm. Hvis fluorescens genereres fra dypere lag, vil signalet fra spektroskopi være lavt (kun bakgrunnssignal fra muskler, bindevev og spyttkjertler). Hvis IRDye800CW-fluorescenssignalet genereres fra tumor i reseksjonsmarginen, vil fluorescenssignalet være mye høyere fordi SCC-tumorceller overuttrykker EGFR. Parameteren som vil bli etablert er terskelnivået som bakgrunns cetuximab-IRDye800CW spektroskopisignal kan separeres fra mye høyere spektroskopisignaler av cetuximab-IRDye800CW akkumulert i tumor.

Patologi: Svulstprøven vil bli behandlet for histologi i henhold til gjeldende standard som brukes i klinisk kreftbehandling. Diagnose på marginer, utvalgte histologiske egenskaper som er nødvendige for klinisk beslutningstaking vil bli gitt. Ved siden av dette vil fluorescensbilder bli samlet inn fra tumorprøven og biopsier. Marginbredde og antall positive marginer vil bli notert og korrelert til plasseringen av fluorescerende steder i margene. Fra denne positive prediksjonsverdien vil bli beregnet.

Byrde, risiko og fordeler knyttet til deltakelse Byrde - Tidsinvestering: Pasienter må avlegge ett ekstra besøk til UMCG fire dager før den planlagte operasjonen, som vil ta ca. 2 timer. Vanligvis legges pasienter inn én dag før den planlagte operasjonen. Derfor vil målingene én dag før operasjonen ikke kreve ekstra tidsinvestering. Byrde-ekstra prosedyrer: 1) Intravenøs administrering av cetuximab-IRDye800CW. 2) Fluorescensbilder vil bli tatt fra svulsten en dag før operasjon i den første kohorten på ni pasienter. 3) Estimert tid for å ta fluorescensbilder og spektroskopimålinger er omtrent 30 minutter. Derfor vil tiden under generell anestesi bli forlenget. Den vanlige tiden for kirurgiske prosedyrer for fjerning av HNSCC varierer fra 2 timer til 15 timer, avhengig av kompleksiteten til den kirurgiske prosedyren. 4) fra sårleien hos pasienten som eksisterer etter tumoreksisjon, vil det bli tatt biopsier i pågående generell anestesi, av flekker som er positive for cetuximab-IRDye800CW sett på fluorescensavbildningen og bekreftet ved spektroskopi.

Risiko: Allergiske reaksjoner på cetuximab er rapportert, men dette anses som en lav risiko. Ingen prekliniske eller kliniske studier rapporterte høyere enn grad 2 bivirkninger. den første studien med cetuximab-IRDye800CW ble ingen alvorlige hendelser rapportert hos seks pasienter.

Fordel: Pasienter vil ikke ha noen fordel av denne studien direkte. Kirurgi vil bli planlagt som vanlig. Under operasjonen vil ingen avgjørelser bli tatt basert på fluorescensavbildningen. Fordelen med denne studien vil være etableringen av nytten av cetuximab-IRDye800CW under kirurgi for å identifisere marginer som inneholder svulster. Resultatene av denne typen studier vil i det minste være fordelaktige for andre pasienter med kreft i fremtiden. Klinisk erfaring vil oppnås med fluorescerende merket antistoff ved intraoperativ marginvurdering under operasjon av HNSCC.