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M8891 首次在人体实体瘤中出现 (M8891)

2021年12月21日 更新者：EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

甲硫氨酸氨肽酶 2 抑制剂 M8891 在晚期实体瘤患者中的开放标签、I 期剂量递增试验

本研究的目的是确定 M8891 作为第 1 部分中晚期实体瘤参与者的单一药物的最大耐受剂量 (MTD)、安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学和临床活性。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

27

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国、06510
        • Smilow Cancer Hospital - Yale
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、美国、46202
        • Indiana University Health Hospital
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21205-1911
        • Sidney Kimmel Cancer Center - Johns Hopkins
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、美国、48202
        • Henry Ford Health System
    • Nebraska
      • Omaha、Nebraska、美国、68130
        • Nebraska Cancer Specialists
    • Nevada
      • Las Vegas、Nevada、美国、89169
        • Comprehensive Cancer Centers of Nevada
    • New Jersey
      • New Brunswick、New Jersey、美国、08901
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 参与者必须对已知可提供临床益处的现有癌症疗法难以耐受或不能耐受。
  • 经组织学证实的晚期实体瘤，在至少接受过 1 次全身性抗癌治疗后没有明确的治疗选择。
  • 可进行活检的肿瘤并同意进行给药前和给药后的新鲜肿瘤活检。
  • 至少 18 岁的男性或女性受试者
  • 筛选时东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) 为 0 至 1
  • 具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌 (mRCC) 的组织学或细胞学证据/证明
  • 第 2A 部分：参与者应该已经进展到 1 种或多种先前的全身抗癌治疗，不包括卡博替尼治疗
  • 第 2B 部分：参与者应该已经进展到之前的 1 或 2 线全身抗癌治疗，不包括卡博替尼治疗。 参与者应该未能仅进行过 1 次针对转移性疾病的既往 TKI。 如果疾病进展发生在治疗期间或治疗完成后 3 个月内，则使用舒尼替尼的辅助治疗将被视为转移性疾病的 1 线治疗。
  • 其他协议定义的纳入标准可以适用

排除标准：

  • ECOG PS >= 2
  • 研究开始后 5 年内对超过 30% 的骨髓储备进行过广泛的先前放疗，或先前的骨髓/干细胞移植。
  • 严重的骨髓、肾脏或肝脏损害。
  • 肿瘤接触、侵犯或包绕主要血管或显着肺空洞病变的影像学证据
  • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 毫米汞柱 (mm Hg) 收缩压或 > 100 毫米汞柱舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗
  • 参与者怀孕或哺乳
  • 第 2A 和 2B 部分：既往使用过卡博替尼或 MetAP2 抑制剂、肿瘤与侵入或包绕主要血管接触或显着空洞性肺部病变的影像学证据
  • 可以应用其他协议定义的排除标准

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：M8891 7毫克
参与者在第 1 周期的第 1 天口服 7 毫克 (mg) 剂量的 M8891，包括连续 21 天的周期，在禁食条件下每天一次连续 M8891 单一疗法，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。
药品：第 1 部分：M8891
参与者在禁食条件下每天口服一次递增剂量水平的 M8891，连续 21 天的连续治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。
实验性的：M8891 12毫克
参与者在第 1 周期的第 1 天口服 12 mg 剂量的 M8891，包括连续 21 天的周期，在禁食条件下每天连续进行一次 M8891 单一疗法，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何撤回标准从研究中。
药品：第 1 部分：M8891
参与者在禁食条件下每天口服一次递增剂量水平的 M8891，连续 21 天的连续治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。
实验性的：M8891 20毫克
参与者在第 1 周期的第 1 天口服 20 mg 剂量的 M8891，包括连续 21 天的周期，在禁食条件下每天连续进行一次 M8891 单一疗法，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何撤回标准从研究中。
药品：第 1 部分：M8891
参与者在禁食条件下每天口服一次递增剂量水平的 M8891，连续 21 天的连续治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。
实验性的：M8891 35 毫克
参与者在第 1 周期的第 1 天口服 35 毫克剂量的 M8891，包括连续 21 天的周期，在禁食条件下每天一次连续 M8891 单一疗法，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何撤回标准从研究中。
药品：第 1 部分：M8891
参与者在禁食条件下每天口服一次递增剂量水平的 M8891，连续 21 天的连续治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。
实验性的：M8891 60 毫克
参与者在第 1 周期的第 1 天口服 60 毫克剂量的 M8891，包括连续 21 天的周期，每天一次连续 M8891 单一疗法，在禁食条件下进行，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何撤回标准从研究中。
药品：第 1 部分：M8891
参与者在禁食条件下每天口服一次递增剂量水平的 M8891，连续 21 天的连续治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。
实验性的：M8891 80 毫克
参与者在第 1 周期的第 1 天口服 80 毫克剂量的 M8891，包括连续 21 天的周期，在禁食条件下每天连续进行一次 M8891 单一疗法，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何撤回标准从研究中。
药品：第 1 部分：M8891
参与者在禁食条件下每天口服一次递增剂量水平的 M8891，连续 21 天的连续治疗周期，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或任何退出研究的标准。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
使用国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 4.03 版评估的经历剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：在第一周期结束时（每个周期为 21 天）
DLT 定义为研究调查者判断为与研究药物相关的以下任何事件的发生： 4 级肝酶升高； 4 级中性粒细胞减少持续 > 5 天或 >= 3 级中性粒细胞减少伴发热； 4 级血小板减少症持续 > 5 天或 > = 3 级血小板减少症伴临床显着出血；由于与基础疾病或合并用药无关的不良事件，第 1 周期中任何 >7 天或 >30% 总剂量的治疗中断； >=3 级非血液学毒性，不包括持续 <48 小时的 3 级恶心或呕吐，自发或药物缓解至 <=1 级，3 级疲劳 <=3 天，3 级高血压（无最大药物治疗） , 3 级皮疹 <= 3 天，持续 <72 小时的 3 级电解质异常，临床上并不复杂，并且自发消退或对常规药物有反应，并且 >=3 级单次实验室值增加而无临床相关性。
在第一周期结束时（每个周期为 21 天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
发生治疗紧急不良事件 (TEAE) 和导致死亡的 TEAE 的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
不良事件 (AE) 被定义为与研究药物的使用相关的任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与研究药物相关或先前存在的医疗状况恶化条件，无论是否与研究药物有关。 严重不良事件 (SAE) 是导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次或长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷或被认为具有医学重要性。 术语 TEAE 定义为首次服用研究药物后开始或恶化的 AE。 TEAE 包括严重 TEAE 和非严重 TEAE。
长达 1136 天
按严重程度划分的治疗紧急不良事件 (TEAE) 参与者人数
大体时间：长达 1136 天
不良事件 (AE) 的严重程度由研究者根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 4.03 版评估为 1 至 5 级。1 级 = 轻度，2 级 = 中度，3 级=严重，4 级 = 危及生命，5 级 = 死亡。 经历过至少一次征集的本地 TEAE 的参与者人数按年级汇总。 术语 TEAE 定义为首次服用研究药物后开始或恶化的 AE。 TEAE 包括严重 TEAE 和非严重 TEAE。 报告了等级 >=3、>=4 和 5 的参与者人数。
长达 1136 天
M8891 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
最大观察到的血浆浓度(Cmax)直接取自观察到的浓度-时间曲线。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 达到最大观察血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
达到最大观察到的血浆浓度 (tmax) 的时间直接从浓度对时间曲线获得。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 从时间零到最后可量化浓度 (AUC0-t) 的血浆浓度时间曲线下面积
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
从时间零（= 给药时间）到浓度等于或高于定量下限 (LLOQ) 的最后一次采样时间 (tlast) 的 AUC，使用混合对数线性梯形规则（线性向上，对数向下）计算).
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 从零外推到无穷大 (AUC0-inf) 的浓度-时间曲线下的面积
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
基于最终浓度的预测值，从时间零（给药时间）外推到无穷大的 AUC，如使用线性回归从确定末端一阶（消除）速率常数（lambda z）估计的。 AUC0-inf = AUC0-t 加上 Clast pred/lambda z。 Lambda Z 是终末消除速率常数，使用对曲线终末数据点的线性回归，从对数转换的血浆浓度曲线的终末斜率确定。 Clastpred 是最后预测的可量化浓度。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 一次给药间隔 (AUC0-tau) 血浆浓度与时间曲线下的面积
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
AUC (0-tau) 是 1 个给药间隔内血浆浓度时间曲线下的面积。 使用混合对数线性梯形规则（线性向上，对数向下）计算。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 的表观终末半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 在血浆中的终末半衰期计算为 log2/lambda z。 使用对曲线末端数据点的线性回归，从对数转换浓度曲线的末端斜率确定 Lambda z。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 的末端消除率常数 (Lambda z)
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
使用对曲线末端数据点的线性回归，从对数转换浓度曲线的末端斜率确定 Lambda z。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 的表观总机体间隙 (CL/f)
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
血管外给药后药物从血浆中的表观总清除率，计算为 M8891 的剂量/AUC0-无穷大。 从时间零（给药时间）外推到计算为 AUC0-t + AUCextra 的无穷大的未变化药物的血浆浓度-时间曲线下面积。 AUCextra 表示通过 Clastpred/lambda z 计算的 AUC0-infinity 的外推部分，其中 Clastpred 是最后采样时间点的预测血浆浓度，根据 lambda z 测定的对数线性回归线计算，在该点处测量的血浆浓度为或高于定量下限。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 稳态 (CLss/f) 血管外给药后药物的表观体内清除率
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
考虑到吸收的剂量分数，血管外给药后药物在稳态下的表观全身清除率。 它计算为 M8891 的剂量/AUCtau。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 末期表观分布容积 (VZ/f)
大体时间：第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
计算了 M8891 血管外给药后末期的表观分布容积。 Vz/f = 单剂量后的剂量/（AUC0-无穷大乘以 Lambda z）。 基于 tlast 浓度的预测值，从时间零（给药时间）外推到无穷大的 AUC，如使用来自 lambda z 测定的线性回归估计的。 AUC(0-inf)=AUC0-t 加上 Clastpred/lambda z，其中 Clastpred 是最后预测的浓度。 Lambda Z 是终末消除速率常数，使用对曲线终末数据点的线性回归，从对数转换的血浆浓度曲线的终末斜率确定。
第 1 周期 给药前，第 1 天和第 15 天给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891的AUC（Racc AUC）的累积比率
大体时间：在第 1 周期的第 1 天和第 15 天给药前和给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
Racc (AUC) 被定义为累积因子，用于评估达到稳态之前暴露的增加。 AUC 的累积比率计算为第 15 天给药后的 AUC 除以第 1 周期第 1 天给药后的 AUC。
在第 1 周期的第 1 天和第 15 天给药前和给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
M8891 的 Cmax (Racc Cmax) 累积比
大体时间：在第 1 周期的第 1 天和第 15 天给药前和给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
Cmax 的累积比率计算为第 15 天给药后的 Cmax 除以第 1 周期第 1 天给药后的 Cmax。
在第 1 周期的第 1 天和第 15 天给药前和给药后 1、2、3、4、5、6、8、12、24 小时（每个周期为 21 天）
根据实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 标准获得最佳总体反应评估的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
BOR 是根据研究人员评估的实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST v1.1) 确定的。 BOR 定义为从随机化日期到疾病进展期间记录的完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) 中的最佳缓解。 CR：目标和非目标病变的所有证据消失。 任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 <10 毫米 (mm)。 PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30%。 稳定的疾病 (SD) 定义为既没有足够的收缩以符合 PR 的条件，也没有足够的增加以符合 PD 的条件，以研究期间最小的 SLD 作为参考。 PD 定义为目标病灶的 SLD 至少增加 20% (%)，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。
长达 1136 天
具有临床益处的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
临床获益定义为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) >= 12 周。 根据 RECIST 1.1 版评估临床获益。 CR：定义为所有目标和所有非目标病灶消失。 任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 <10 毫米 (mm)。 PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30%。 SD：定义为既没有足够的收缩达到 PR，也没有足够的增加达到进行性疾病 (PD)，以研究中最小的 SLD 为参考。 PD 定义为目标病灶的 SLD 至少增加 20% (%)，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。
长达 1136 天
无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 1136 天
无进展生存期 (PFS) 定义为从第一次研究药物给药到第一次观察到进展性疾病 (PD)（由研究者根据 RECIST v1.1 评估）或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准. 进行性疾病 (PD) 定义为目标病灶的最长直径 (SLD) 总和至少增加 20%，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病灶的出现作为参考。 PFS 使用 Kaplan-Meier (KM) 估计进行测量。 这里选择 20 mg 剂量水平进行分层，因为最高剂量水平等于或小于给予至少 1 名参与者的所有剂量水平的中值。
长达 1136 天
根据 NCI-CTCAE 版本 4.03，实验室测试异常从基线变化到 3 级或更高严重程度的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
包括血液学、生物化学和尿液分析值在内的实验室测量值根据国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 4.03 版毒性等级（其中 1 级 = 轻度、2 级 = 中度、3 级 = 重度、 4 级 = 危及生命，5 级 = 死亡）。 报告了血液学、生物化学和尿液分析参数从基线变化到 3 级或更高值的参与者人数。
长达 1136 天
生命体征与基线相比有临床意义变化的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
生命体征评估包括心率、舒张压、收缩压、体重、呼吸频率和体温的评估。 临床相关性由研究者评估。 报告了生命体征相对于基线有任何临床意义变化的参与者人数。
长达 1136 天
心电图 (ECG) 值相对于基线有临床意义变化的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
ECG 参数包括节律、心率（通过 RR 间期测量）、PR 间期、QRS 持续时间、QT 间期和校正的 QT (QTc) 间期。 临床意义由研究者确定。 报告了 12 导联心电图与基线相比具有临床意义变化的参与者人数。
长达 1136 天
东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PF) 得分为 2 分或高于 2 分的参与者人数
大体时间：长达 1136 天
ECOG PS 评分被医生和研究人员广泛用于评估参与者的疾病进展情况，并用于评估疾病如何影响参与者的日常生活能力，并确定适当的治疗和预后。 评分范围从 0 级到 5 级，其中 0 级 = 完全活跃，能够不受限制地进行所有疾病前的表现，1 级 = 体力活动受限但可以走动并能够进行轻度或久坐的工作自然（如轻松的家务工作、办公室工作），2 级 = 可以走动并能够自理，但无法进行任何工作活动，3 级 = 只能有限地自理，只能卧床或坐在椅子上 50 岁以上醒着的时间百分比和 4 级 = 完全残疾。 不能进行任何自理。 完全被限制在床上或椅子上，5 级 = 死亡。 报告了 ECOG 体能状态评分为 2 分或高于 2 分的参与者人数。
长达 1136 天
有客观反应的参与者百分比
大体时间：长达 1136 天
客观反应被定义为具有完全反应 (CR) 和部分反应 (PR) 的参与者的百分比。 CR 定义为目标和非目标病变的所有证据消失。 PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30%。
长达 1136 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

EMD Serono Research & Development Institute, Inc.

合作者

Merck KGaA, Darmstadt, Germany

调查人员

  • 研究主任：Medical Responsible、EMD Serono Research & Development Institute, Inc., a business of Merck KGaA, Darmstadt, Germany

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年8月8日

初级完成 (实际的)

2020年9月16日

研究完成 (实际的)

2020年9月16日

研究注册日期

首次提交

2017年4月26日

首先提交符合 QC 标准的

2017年5月2日

首次发布 (实际的)

2017年5月3日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年3月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2021年12月21日

最后验证

2021年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MS100015_0019

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

根据公司政策，在欧盟和美国批准新产品或批准产品的新适应症后，EMD Serono 将共享研究方案、匿名患者水平和研究水平数据以及来自患者临床试验的编辑临床研究报告根据要求，与合格的科学和医学研究人员进行合法研究。 有关如何请求数据的更多信息，请访问我们的网站 https://www.emdgroup.com/en/research/our-approach-to-research-and-development/healthcare/clinical-trials/commitment-responsible-data -sharing.html

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

转移性肾细胞癌的临床试验

第 1 部分：M8891的临床试验

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