免疫检查点抑制剂 Nivolumab 用于复发性罕见中枢神经系统癌症患者

• 纳入标准：

  1. 经组织病理学证实的室管膜瘤、髓母细胞瘤、实质松果体区肿瘤（松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、中间分化松果体瘤、松果体区乳头状瘤）、脉络丛肿瘤（癌、乳头状瘤、非典型乳头状瘤）、组蛋白突变神经胶质瘤、脑胶质瘤病、 ATRT、恶性/非典型脑膜瘤*、胶质肉瘤或原发性 CNS 肉瘤、多形性黄色星形细胞瘤 (PXA) 和间变性多形性黄色星形细胞瘤 (APXA)，以及以前称为原始神经外胚层肿瘤的肿瘤（具有多层玫瑰花结的胚胎性肿瘤、髓质上皮瘤、CNS 神经母细胞瘤、CNS节细胞神经母细胞瘤、CNS 胚胎肿瘤 NOS；以及从 CNS-PNET 的甲基化分析中出现的肿瘤实体：具有 FOXR2 激活的 CNS 神经母细胞瘤、具有 CIC 改变的 CNS 尤文肉瘤家族肿瘤、具有 MN1 改变的 CNS 高级神经上皮肿瘤和 CNS 高级神经上皮肿瘤具有 BCOR 改变的肿瘤）在注册之前。

     *即使病理学审查未能证明可用肿瘤样本的高级特征，脑膜瘤有额外 CNS 转移的患者也符合条件。

  2. 肿瘤组织（例如 块或 20 个未染色的载玻片）必须可用于免疫表型分析。
  3. 参与者在接受既定的护理标准和/或针对其新诊断或复发性疾病的其他实验性治疗后，必须出现进行性肿瘤生长。 参与者将被纳入 2 个不同的队列（队列 1 或经过大量预处理；队列 2 或未经过大量预处理
  4. 年龄大于或等于 18 岁；
  5. Step 2注册前14天内Karnofsky表现状态（Bullet）70；患有严重下肢轻瘫/截瘫的参与者，由于运动障碍需要最少的自我护理帮助，但在其他方面功能独立，将被视为符合条件。

  6. 在第 2 步注册前 14 天内，基于 CBC/分类的适当血液学功能定义如下：

     • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500 个细胞/mm3；
     • 血小板计数大于或等于 100,000 个细胞/mm3
     • 血红蛋白 > 9.0 g/dl（可通过输血达到此水平）

  7. 在第 2 步注册前 14 天内肾功能正常，定义如下：

     • BUN 小于或等于 30 mg/dl 并且
     • 血清肌酐小于或等于 1.7 mg/dl

     注意：如果血清肌酐大于 1.7 mg/dl，将获得 24 小时尿肌酐清除率，如果本研究的结果在正常范围内*，则患者有资格参加研究。 （*正常肌酐清除率范围：男性：90 - 130 毫升/分钟；女性：80 - 125 毫升/分钟）

  8. 在第 2 步注册前 14 天内肝功能正常，定义如下：

     • 总胆红素（符合研究资格但免除总胆红素资格标准的吉尔伯特综合征患者除外）小于或等于 2.0 mg/dl 并且
     • ALT 和 AST 小于或等于 2.5x ULN
     • 无活动性或慢性肝炎感染。 HCV 抗体（针对丙型肝炎）和乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗体必须为阴性。 由于担心在活动性病毒性肝炎的情况下治疗引起的肝损伤风险增加，这已常规纳入检查点抑制剂的免疫治疗试验。
  9. 患者服用的皮质类固醇剂量不得超过定义为每天 30 mg 可的松或其等效物的生理替代剂量。

  10. 患者必须在进入研究之前提供研究特定的知情同意书。 没有持久授权书或近亲可以提供初步同意。

      2.1.1.10 参与者必须满足以下有关 COVID-19 状态的要求：

      2.1.1.10.1 参与者必须完全接种 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 疫苗，该疫苗由疾病控制中心针对免疫功能低下患者的指南定义。 参与者必须在第 2 步注册时已接受所需的疫苗接种，并在开始治疗时被视为已完全免疫（通常在最后一次疫苗接种后 2 周）。

      2.1.1.10.2 参与者必须在首次服用研究药物后 72 小时内进行 COVID-19 检测阴性。 在治疗后 90 天内记录到 COVID-19 感染但距感染超过 20 天的患者无需进行检测，如果他们满足充分疫苗接种的资格要求，则符合资格。

      2.1.1.10.3 接种疫苗的参与者必须同意遵守现行指南以保护自己免受 COVID-19 的侵害，例如戴口罩、保持社交距离以及即使在接种疫苗后也保持良好的手部卫生。

  11. nivolumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 因此，育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后 5 个月（30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。

注意：基于 Nivolumab IB 版本中引用的证据。 20，鉴于 nivolumab 不是一种基因毒性药物，并且预计 WOCBP 合作伙伴不会因暴露于男性参与者的精液而产生足以产生胎儿毒性风险的相关全身浓度，男性研究参与者将不需要使用避孕药具在与 WOCBP 合作伙伴进行性活动期间采取措施和/或使用乳胶或其他合成避孕套。

排除标准：

1. 正在接受任何其他研究药物的患者。
2. 先前使用过免疫疗法，例如（但不限于）疫苗疗法、树突细胞疫苗、其他检查点抑制剂，或腔内或对流增强化疗。
3. 既往或并发恶性肿瘤，除非其自然病程或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估

4. 严重的活动性合并症定义如下：

   在注册第 2 步之前的最后 6 个月内有不稳定型心绞痛。

   在第 2 步注册之前的最后 6 个月内发生透壁性心肌梗死

   通过在第 2 步注册前 14 天内进行的 EKG 分析，发现 S-T 升高 2 毫米，从而证明近期心肌梗塞或局部缺血的证据。

   纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭需要在第 2 步注册前 12 个月内住院。

   在第 2 步注册之前的 6 个月内有中风、脑血管意外 (CVA) 或短暂性脑缺血发作的病史，但由于肿瘤切除导致的腔周缺血除外。

   严重且控制不当的心律失常。

   重大血管疾病（例如，主动脉瘤、主动脉夹层病史）或有临床意义的外周血管疾病。

   出血素质或凝血病的证据。

   在第 2 步注册前 28 天内，严重或未愈合的伤口、溃疡或骨折或腹瘘、胃肠道穿孔、腹腔内脓肿、大手术、开放式活检或重大外伤史，以下情况除外肿瘤切除开颅手术。

   注册时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染。

   慢性阻塞性肺疾病恶化或其他呼吸系统疾病需要住院治疗或在注册时排除研究治疗。

   导致临床黄疸和/或凝血缺陷的肝功能不全。

   根据当前 CDC 定义已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)；但是请注意，加入本协议不需要进行 HIV 检测。 需要排除患有 AIDS 的参与者是因为缺乏关于 nivolumab 在活动性 HIV 感染患者中的安全性的信息。

   活动性结缔组织疾病，如狼疮或硬皮病，在主治医师看来可能会使患者面临免疫毒性的高风险。

5. 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的参与者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇。 这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征或 CIDP、重症肌无力病史的参与者；系统性自身免疫性疾病，如 SLE、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病 (IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；由于疾病复发或恶化的风险，应排除有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征或磷脂综合征病史的参与者。

   --值得注意的是，患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的参与者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗。 患有类风湿性关节炎和其他关节病、Sj(SqrRoot)(Delta)gren s 综合征和

   局部用药控制的银屑病和血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和可能需要全身治疗，否则应符合条件。 但是，可以招募接受适当替代疗法的白斑病、糖尿病和桥本甲状腺炎患者。

6. 研究者认为将妨碍实施或完成方案治疗的任何其他重大医学疾病或精神障碍。
7. 过敏和药物不良反应：研究药物成分的过敏史
8. 由于研究药物可能对发育中的胎儿或婴儿产生不利影响的怀孕或哺乳期女性。 育龄妇女必须在第 2 步注册前 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效的 HCG 单位）。
9. 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。

10 有 COVID-19 疫苗接种禁忌症的参与者将不符合资格。

11 名参与者无法进行核磁共振成像。