Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab bei Menschen mit rezidivierenden ausgewählten seltenen ZNS-Krebsarten

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Histopathologisch gesicherte Diagnose von Ependymom, Medulloblastom, Tumoren der Parenchym-Zirbelregion (Pineoblastom, Pineozytom, Zirbeldrüsentumor mittlerer Differenzierung, Papillentumor der Zirbeldrüsenregion), Tumoren des Plexus choroideus (Karzinom, Papillom, atypisches Papillom), histonmutierter Gliome, Gliomatosis cerebri, ATRT, malignes/atypisches Meningeom*, Gliosarkom oder primäres ZNS-Sarkom, pleomorphes Xanthoastrozytom (PXA) und anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom (APXA) und Tumore, die früher als primitive neuro-ektodermale Tumoren bekannt waren (Embryonaltumor mit mehrschichtigen Rosetten, Medulloepitheliom, ZNS-Neuroblastom, ZNS Ganglioneuroblastom, ZNS-Embryonaltumor NOS und Tumorentitäten, die aus der Methylierungsprofilierung von ZNS-PNETs hervorgehen: ZNS-Neuroblastom mit FOXR2-Aktivierung, ZNS-Tumor der Ewing-Sarkom-Familie mit CIC-Veränderung, hochgradiger neuroepithelialer ZNS-Tumor mit MN1-Veränderungen und hochgradiger neuroepithelialer ZNS-Tumor Tumor mit BCOR-Veränderung) vor der Registrierung.

     *Patienten mit zusätzlichen ZNS-Metastasen von Meningiomen kommen in Frage, auch wenn die pathologische Überprüfung keine hochgradigen Merkmale bei verfügbaren Tumorproben zeigt.

  2. Das Tumorgewebe (z. Block oder 20 ungefärbte Objektträger) müssen verfügbar sein, um sie zur Immunphänotypisierung einzusenden.
  3. Die Teilnehmer müssen ein progressives Tumorwachstum aufweisen, nachdem sie etablierte Standardbehandlungen und/oder andere experimentelle Behandlungen für ihre neu diagnostizierte oder wiederkehrende Krankheit erhalten haben. Die Teilnehmer werden in 2 verschiedene Kohorten eingeschrieben (Kohorte 1 oder stark vorbehandelt; Kohorte 2 oder nicht stark vorbehandelt
  4. Alter größer oder gleich 18;
  5. Karnofsky-Leistungsstatus (Bullet) 70 innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung für Schritt 2; Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit schwerer Paraparese/Paraplegie, die aufgrund ihres motorischen Defizits nur minimale Hilfe zur Selbstversorgung benötigen, aber ansonsten funktionell unabhängig sind.

  6. Angemessene hämatologische Funktion basierend auf CBC/Differential innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2, definiert wie folgt:

     • Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500 Zellen/mm3;
     • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100.000 Zellen/mm3
     • Hämoglobin > 9,0 g/dl (kann transfundiert werden, um diesen Wert zu erreichen)

  7. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2, definiert wie folgt:

     • BUN kleiner oder gleich 30 mg/dl und
     • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,7 mg/dl

     Hinweis: Wenn das Serum-Kreatinin größer als 1,7 mg/dl ist, wird eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance erhalten, und wenn das Ergebnis dieser Studie innerhalb der normalen Grenzen* liegt, wäre der Patient für die Aufnahme in die Studie geeignet. (*Normaler Kreatinin-Clearance-Bereich: Männlich: 90 - 130 ml/min; Weiblich: 80 - 125 ml/min)

  8. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2, definiert wie folgt:

     • Gesamtbilirubin (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die für die Studie in Frage kommen, aber vom Eignungskriterium für Gesamtbilirubin ausgenommen sind) kleiner oder gleich 2,0 mg/dl und
     • ALT und AST kleiner oder gleich 2,5x ULN
     • Keine aktive oder chronische Hepatitis-Infektion. HCV-Antikörper (für Hepatitis C) und Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-Core-Antikörper müssen negativ sein. Dies wurde routinemäßig in Immuntherapiestudien mit Checkpoint-Inhibitoren aufgenommen, da Bedenken bestehen, dass das Risiko einer behandlungsinduzierten Leberschädigung bei aktiver Virushepatitis erhöht ist.
  9. Der Patient darf keine Kortikosteroiddosis erhalten, die höher ist als die physiologische Ersatzdosis, definiert als 30 mg Kortison pro Tag oder das Äquivalent.

  10. Der Patient muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben. Keine dauerhafte Vollmacht oder nächste Angehörige können eine anfängliche Zustimmung erteilen.

      2.1.1.10 Die Teilnehmer müssen die folgenden Anforderungen bezüglich des COVID-19-Status erfüllen:

      2.1.1.10.1 Die Teilnehmer müssen vollständig gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) geimpft sein, wie in den Leitlinien des Center for Disease Control für immungeschwächte Patienten definiert. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Registrierung in Schritt 2 die erforderlichen Impfungen erhalten haben und zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung als vollständig immunisiert gelten (in der Regel 2 Wochen nach der letzten Impfung).

      2.1.1.10.2 Die Teilnehmer müssen innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen COVID-19-Test haben. Patienten, die innerhalb von 90 Tagen nach der Behandlung eine dokumentierte COVID-19-Infektion hatten, aber mehr als 20 Tage nach der Infektion sind, müssen nicht getestet werden und kommen in Frage, wenn sie die Zulassungsvoraussetzung für eine angemessene Impfung erfüllen.

      2.1.1.10.3 Geimpfte Teilnehmer müssen zustimmen, die aktuellen Richtlinien zu befolgen, um sich vor einer Exposition gegenüber COVID-19 zu schützen, wie z. B. das Tragen von Masken, soziale Distanzierung und die Aufrechterhaltung einer guten Handhygiene auch nach der Impfung.

  11. Die Auswirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.

HINWEIS: Basierend auf den in Nivolumab IB Ver. 20, da Nivolumab kein genotoxischer Wirkstoff ist und relevante systemische Konzentrationen, die ausreichen, um ein Risiko einer fötalen Toxizität hervorzurufen, bei WOCBP-Partnern nicht zu erwarten sind, wenn sie der Samenflüssigkeit eines männlichen Teilnehmers ausgesetzt sind, müssen männliche Studienteilnehmer kein Verhütungsmittel verwenden Maßnahmen und/oder ein Latex oder ein anderes synthetisches Kondom während der sexuellen Aktivität mit einem WOCBP-Partner.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
2. Vorherige Anwendung einer Immuntherapie wie (aber nicht beschränkt auf) eine Impfstofftherapie, dendritische Zellimpfstoffe, andere Checkpoint-Inhibitoren oder intrakavitäre oder konvektionsverstärkte Verabreichung einer Chemotherapie.
3. Frühere oder gleichzeitige Malignität, es sei denn, ihre natürliche Vorgeschichte oder Behandlung hat nicht das Potenzial, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas zu beeinträchtigen

4. Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

   Instabile Angina innerhalb der letzten 6 Monate vor der Schritt-2-Registrierung.

   Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung für Schritt 2

   Nachweis eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder einer Ischämie durch die Befunde von S-T-Erhöhungen von (Bullet) 2 mm unter Verwendung der Analyse eines EKG, das innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2 durchgeführt wurde.

   Grad II oder höhere kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung für Schritt 2 erfordert.

   Vorgeschichte von Schlaganfall, zerebralem Gefäßunfall (CVA) oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung in Schritt 2, mit Ausnahme von perikavitärer Ischämie aufgrund einer Tumorresektion.

   Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen.

   Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion in der Anamnese) oder klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung.

   Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie.

   Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch oder Bauchfistel in der Anamnese, Magen-Darm-Perforation, intraabdomineller Abszess, größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2, mit Ausnahme von die Kraniotomie zur Tumorresektion.

   Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert.

   Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt.

   Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt.

   Bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen CDC-Definition; Beachten Sie jedoch, dass für die Aufnahme in dieses Protokoll kein HIV-Test erforderlich ist. Die Notwendigkeit, Teilnehmer mit AIDS auszuschließen, beruht auf dem Mangel an Informationen zur Sicherheit von Nivolumab bei Patienten mit aktiver HIV-Infektion.

   Aktive Bindegewebserkrankungen wie Lupus oder Sklerodermie, die nach Ansicht des behandelnden Arztes den Patienten einem hohen Risiko für immunologische Toxizität aussetzen können.

5. Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden. Dazu gehören unter anderem Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von immunbedingten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom oder CIDP, Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankungen wie SLE, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten wegen des Risikos eines Wiederauftretens oder einer Verschlimmerung der Krankheit ausgeschlossen werden.

   --Beachten Sie, dass Teilnehmer mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, teilnahmeberechtigt sind. Teilnehmer mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sj(SqrRoot)(Delta)gren-Syndrom und

   Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert wird, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-Schilddrüsen-Antikörper sollten auf das Vorhandensein einer Beteiligung des Zielorgans und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden, sollten aber ansonsten in Frage kommen. Patienten mit Vitiligo, Diabetes mellitus und Hashimoto-Thyreoiditis, die eine geeignete Ersatztherapie erhalten, können jedoch aufgenommen werden.

6. Alle anderen schweren medizinischen Erkrankungen oder psychiatrischen Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern.
7. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen
8. Schwangere oder stillende Frauen aufgrund möglicher Nebenwirkungen auf den sich entwickelnden Fötus oder Säugling aufgrund des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor der Registrierung für Schritt 2 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.
9. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.

10 Teilnehmer mit Kontraindikationen für die COVID-19-Impfung sind nicht teilnahmeberechtigt.

11 Teilnehmer, die keine MRTs haben können.