Inhibiteur de point de contrôle immunitaire Nivolumab chez les personnes atteintes de certains cancers rares récurrents du SNC

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Diagnostic histopathologiquement prouvé d'épendymome, de médulloblastome, de tumeurs de la région pinéale parenchymateuse (pinéoblastome, pinéocytome, tumeur pinéale de différenciation intermédiaire, tumeur papillaire de la région pinéale), de tumeurs du plexus choroïde (carcinome, papillome, papillome atypique), de gliomes à mutation histone, de gliomatose cérébrale, ATRT, méningiome malin/atypique*, gliosarcome ou sarcome primitif du SNC, xanthoastrocytome pléomorphe (PXA) et xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique (APXA), et tumeurs anciennement connues sous le nom de tumeurs neuro-ectodermiques primitives (tumeur embryonnaire avec rosettes multicouches, médulloépithéliome, neuroblastome du SNC, Ganglioneuroblastome, CNS Embryonal Tumor NOS ; et entités tumorales émergeant du profilage de la méthylation des CNS-PNET : neuroblastome du SNC avec activation de FOXR2, tumeur de la famille du sarcome d'Ewing du SNC avec altération du CIC, tumeur neuroépithéliale de haut grade du SNC avec altérations MN1 et neuroépithéliale de haut grade du SNC tumeur avec altération BCOR) avant l'enregistrement.

     * Les patients présentant des métastases supplémentaires du SNC provenant d'un méningiome seront éligibles même si l'examen pathologique ne parvient pas à démontrer des caractéristiques de haut niveau sur les échantillons de tumeurs disponibles.

  2. Le tissu tumoral (par ex. bloc ou 20 lames non colorées) doivent être disponibles pour être envoyés pour immunophénotypage.
  3. Les participants doivent avoir une croissance tumorale progressive après avoir reçu des normes de soins établies et/ou d'autres traitements expérimentaux pour leur maladie nouvellement diagnostiquée ou récurrente. Les participants seront inscrits dans 2 cohortes différentes (cohorte 1 ou fortement prétraitée ; cohorte 2 ou non fortement prétraitée
  4. Âge supérieur ou égal à 18 ans ;
  5. Statut de performance de Karnofsky (puce) 70 dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 2 ; Les participants atteints de paraparésie/paraplégie sévère qui ont besoin d'une assistance minimale pour leurs soins personnels en raison de leur déficit moteur, mais qui sont par ailleurs fonctionnellement indépendants seront considérés comme éligibles.

  6. Fonction hématologique adéquate basée sur CBC/différentielle dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 2 définie comme suit :

     • Nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 ;
     • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000 cellules/mm3
     • Hémoglobine > 9,0 g/dl (peut être transfusé pour atteindre ce niveau)

  7. Fonction rénale adéquate dans les 14 jours précédant l'enregistrement à l'étape 2 définie comme suit :

     • BUN inférieur ou égal à 30 mg/dl et
     • Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,7 mg/dl

     Remarque : Si la créatinine sérique est supérieure à 1,7 mg/dl, une clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures sera obtenue et si le résultat de cette étude se situe dans les limites normales*, le patient pourra s'inscrire à l'étude. (*Plage de clairance normale de la créatinine : Homme : 90 - 130 ml/min ; Femme : 80 - 125 ml/min)

  8. Fonction hépatique adéquate dans les 14 jours précédant l'enregistrement à l'étape 2 définie comme suit :

     • Bilirubine totale (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, qui sont éligibles pour l'étude mais exemptés du critère d'éligibilité de la bilirubine totale) inférieure ou égale à 2,0 mg/dl et
     • ALT et AST inférieures ou égales à 2,5 x LSN
     • Pas d'hépatite active ou chronique. L'anticorps du VHC (pour l'hépatite C) et l'antigène de surface de l'hépatite B et l'anticorps du noyau de l'hépatite B doivent être négatifs. Cela a été systématiquement intégré dans les essais d'immunothérapie avec des inhibiteurs de points de contrôle en raison des préoccupations selon lesquelles le risque de lésion hépatique induite par le traitement est accru dans le cadre d'une hépatite virale active.
  9. Le patient ne doit pas recevoir une dose de corticostéroïde supérieure à la dose de remplacement physiologique définie comme 30 mg de cortisone par jour ou son équivalent.

  10. Le patient doit fournir un consentement éclairé spécifique à l'étude avant l'entrée à l'étude. Aucune procuration durable ou aucun proche parent ne peut fournir un consentement initial.

      2.1.1.10 Les participants doivent répondre aux exigences ci-dessous concernant le statut COVID-19 :

      2.1.1.10.1 Les participants doivent être entièrement vaccinés contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) telle que définie par les directives du Center for Disease Control pour les patients immunodéprimés. Les participants doivent avoir reçu le(s) vaccin(s) requis au moment de l'inscription à l'étape 2 et être considérés comme entièrement immunisés (généralement 2 semaines après la vaccination finale) au moment du début du traitement.

      2.1.1.10.2 Les participants doivent avoir un test COVID-19 négatif dans les 72 heures suivant la première dose du médicament à l'étude. Les patients qui avaient documenté une infection au COVID-19 dans les 90 jours suivant le traitement mais qui sont à plus de 20 jours de l'infection n'ont pas besoin d'être testés et sont éligibles s'ils remplissent les conditions d'éligibilité concernant une vaccination adéquate.

      2.1.1.10.3 Les participants vaccinés doivent accepter de suivre les directives actuelles pour se protéger contre l'exposition au COVID-19, comme le port de masques, la distanciation sociale et le maintien d'une bonne hygiène des mains même après la vaccination.

  11. Les effets du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.

REMARQUE : Sur la base des preuves citées dans Nivolumab IB ver. 20, étant donné que nivolumab n'est pas un agent génotoxique et que des concentrations systémiques pertinentes suffisantes pour produire un risque de toxicité fœtale ne sont pas attendues chez les partenaires WOCBP suite à une exposition au liquide séminal d'un participant masculin, les participants masculins à l'étude ne seront pas tenus d'utiliser un contraceptif mesures et/ou un préservatif en latex ou synthétique lors d'une activité sexuelle avec un partenaire WOCBP.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
2. Utilisation antérieure d'une immunothérapie telle que (mais sans s'y limiter) une thérapie vaccinale, un vaccin à base de cellules dendritiques, d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou une administration améliorée intracavitaire ou convectionnelle de chimiothérapie.
3. Malignité antérieure ou concomitante, sauf si son histoire naturelle ou son traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental

4. Co-morbidité active sévère définie comme suit :

   Angor instable au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription à l'étape 2.

   Infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois avant l'enregistrement à l'étape 2

   Preuve d'un infarctus du myocarde ou d'une ischémie récents par les résultats d'élévations S-T de (puce) 2 mm à l'aide de l'analyse d'un électrocardiogramme effectué dans les 14 jours précédant l'enregistrement à l'étape 2.

   Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association nécessitant une hospitalisation dans les 12 mois précédant l'inscription à l'étape 2.

   Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étape 2, à l'exception de l'ischémie péricavitaire due à la résection tumorale.

   Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée.

   Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique, antécédent de dissection aortique) ou maladie vasculaire périphérique cliniquement significative.

   Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.

   Plaie grave ou non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse ou antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal, d'intervention chirurgicale majeure, de biopsie ouverte ou de blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étape 2, à l'exception de la craniotomie pour la résection tumorale.

   Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment de l'inscription.

   Exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive chronique ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement de l'étude au moment de l'inscription.

   Insuffisance hépatique entraînant un ictère clinique et/ou des troubles de la coagulation.

   Syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu basé sur la définition actuelle du CDC ; notez cependant que le test de dépistage du VIH n'est pas requis pour entrer dans ce protocole. La nécessité d'exclure les participants atteints du SIDA est basée sur le manque d'informations concernant la sécurité du nivolumab chez les patients infectés par le VIH.

   Troubles actifs du tissu conjonctif, tels que le lupus ou la sclérodermie, qui, de l'avis du médecin traitant, peuvent exposer le patient à un risque élevé de toxicité immunologique.

5. Les participants atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les participants ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré ou CIDP, de myasthénie grave ; les maladies auto-immunes systémiques telles que le LED, les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite ; et les participants ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie.

   -- Il est à noter que les participants atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite gérée avec des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles. Participants atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, du syndrome de Sj(SqrRoot)(Delta)gren et

   le psoriasis contrôlé par des médicaments topiques et les patients avec une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et d'un besoin potentiel de traitement systémique, mais doivent autrement être éligibles. Cependant, les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré et de thyroïdite de Hashimoto sous traitement substitutif approprié peuvent être inclus.

6. Toute autre maladie médicale majeure ou déficience psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera l'administration ou l'achèvement du protocole thérapeutique.
7. Allergies et effets indésirables des médicaments : Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude
8. Femmes enceintes ou allaitantes en raison d'effets indésirables possibles sur le développement du fœtus ou du nourrisson en raison du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 24 heures précédant l'inscription à l'étape 2.
9. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.

10 Les participants présentant des contre-indications à la vaccination contre la COVID-19 ne seront pas éligibles.

11 Participants incapables de passer une IRM.