Inibidor do ponto de verificação imune Nivolumab em pessoas com cânceres do SNC raros e recorrentes selecionados

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Diagnóstico histopatologicamente comprovado de Ependimoma, Meduloblastoma, Tumores do Parênquima da Região da Pineal (Pineoblastoma, Pineocitoma, Tumor da Pineal de Diferenciação Intermediária, Tumor Papilar da Região da Pineal), Tumores do Plexo Coróide (Carcinoma, Papiloma, Papiloma Atípico), Gliomas com Mutação Histônica, Gliomatose Cerebral, ATRT, Meningioma Maligno/Atípico*, Gliossarcoma ou Sarcoma Primário do SNC, Xantoastrocitoma Pleomórfico (PXA) e Xantoastrocitoma Pleomórfico Anaplásico (APXA), e tumores anteriormente conhecidos como Tumores Neuro-Ectodérmicos Primitivos (Tumor Embrionário com Rosetas Multicamadas, Meduloepitelioma, Neuroblastoma do SNC, SNC Ganglioneuroblastoma, tumor embrionário do SNC NOS; e entidades tumorais emergentes do perfil de metilação de CNS-PNETs: neuroblastoma do SNC com ativação de FOXR2, tumor da família do sarcoma de Ewing do SNC com alteração CIC, tumor neuroepitelial de alto grau do SNC com alterações MN1 e neuroepitelial de alto grau do SNC tumor com alteração de BCOR) antes do registro.

     *O paciente com metástases extra do SNC de meningioma será elegível mesmo se a análise anatomopatológica não demonstrar características de alto grau nas amostras tumorais disponíveis.

  2. O tecido tumoral (por ex. bloco ou 20 lâminas não coradas) devem estar disponíveis para serem enviadas para imunofenotipagem.
  3. Os participantes devem ter crescimento tumoral progressivo após terem recebido tratamento padrão estabelecido e/ou outros tratamentos experimentais para sua doença recém-diagnosticada ou recorrente. Os participantes serão inscritos em 2 coortes diferentes (coorte 1 ou fortemente pré-tratado; coorte 2 ou não fortemente pré-tratado
  4. Idade maior ou igual a 18 anos;
  5. Status de desempenho de Karnofsky (Bullet) 70 dentro de 14 dias antes do registro da Etapa 2; Os participantes com paraparesia/paraplegia grave que precisam de assistência mínima para o autocuidado devido ao seu déficit motor, mas são funcionalmente independentes, serão considerados elegíveis.

  6. Função hematológica adequada com base no hemograma completo/diferencial dentro de 14 dias antes do registro da Etapa 2 definida como segue:

     • Contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500 células/mm3;
     • Contagem de plaquetas maior ou igual a 100.000 células/mm3
     • Hemoglobina > 9,0 g/dl (pode ser transfundido para atingir este nível)

  7. Função renal adequada dentro de 14 dias antes do registro da Etapa 2, definida da seguinte forma:

     • BUN menor ou igual a 30 mg/dl e
     • Creatinina sérica menor ou igual a 1,7 mg/dl

     Nota: Se a creatinina sérica for superior a 1,7 mg/dl, será obtida uma depuração da creatinina urinária de 24 horas e, se o resultado deste estudo estiver dentro dos limites normais*, o paciente poderá ser incluído no estudo. (*Intervalo normal de depuração da creatinina: Masculino: 90 - 130 ml/min; Feminino: 80 - 125 ml/min)

  8. Função hepática adequada dentro de 14 dias antes do registro da Etapa 2, definida da seguinte forma:

     • Bilirrubina total (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que são elegíveis para o estudo, mas isentos do critério de elegibilidade para bilirrubina total) menor ou igual a 2,0 mg/dl e
     • ALT e AST menor ou igual a 2,5x LSN
     • Sem hepatite ativa ou crônica. O anticorpo HCV (para Hepatite C) e o antígeno de superfície da Hepatite B e o anticorpo nuclear da Hepatite B devem ser negativos. Isso tem sido incorporado rotineiramente em ensaios de imunoterapia com inibidores de checkpoint devido a preocupações de que o risco de lesão hepática induzida pelo tratamento seja aumentado no cenário de hepatite viral ativa.
  9. O paciente não deve receber uma dose de corticosteróide superior à dosagem de reposição fisiológica definida como 30 mg de cortisona por dia ou seu equivalente.

  10. O paciente deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo. Nenhuma procuração permanente ou parente próximo pode fornecer consentimento inicial.

      2.1.1.10 Os participantes devem atender aos requisitos abaixo em relação ao status do COVID-19:

      2.1.1.10.1 Os participantes devem estar totalmente vacinados contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19), conforme definido pelas orientações do Centro de Controle de Doenças para pacientes imunocomprometidos. Os participantes devem ter recebido a(s) vacinação(ões) exigida(s) no momento do registro da Etapa 2 e ser considerados totalmente imunizados (normalmente 2 semanas após a vacinação final) no momento do início do tratamento.

      2.1.1.10.2 Os participantes devem ter um teste COVID-19 negativo dentro de 72 horas após a primeira dose do medicamento do estudo. Os pacientes que documentaram a infecção por COVID-19 dentro de 90 dias após o tratamento, mas estão a mais de 20 dias da infecção, não precisam ser testados e são elegíveis se cumprirem os requisitos de elegibilidade em relação à vacinação adequada.

      2.1.1.10.3 Os participantes vacinados devem concordar em seguir as orientações atuais para se proteger da exposição ao COVID-19, como usar máscaras, distanciamento social e manter uma boa higiene das mãos mesmo após a vacinação.

  11. Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental.

NOTA: Com base nas evidências citadas em Nivolumab IB ver. 20, dado que o nivolumab não é um agente genotóxico e que concentrações sistêmicas relevantes suficientes para produzir um risco de toxicidade fetal não são esperadas em parceiros WOCBP da exposição ao fluido seminal de um participante do sexo masculino, os participantes do estudo do sexo masculino não serão obrigados a usar contraceptivos medidas e/ou látex ou outro preservativo sintético durante a atividade sexual com um parceiro WOCBP.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
2. Uso prévio de uma imunoterapia, tal como (mas não limitado a) uma terapia de vacina, vacina de células dendríticas, outros inibidores de ponto de controle ou administração intracavitária ou convectiva intensificada de quimioterapia.
3. Malignidade anterior ou concomitante, a menos que sua história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental

4. Comorbidade ativa grave definida da seguinte forma:

   Angina instável nos últimos 6 meses antes do registro da Etapa 2.

   Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses antes do registro da Etapa 2

   Evidência de infarto do miocárdio recente ou isquemia pelos achados de elevações S-T de (Bullet) 2 mm usando a análise de um EKG realizado dentro de 14 dias antes do registro da Etapa 2.

   Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association, exigindo hospitalização dentro de 12 meses antes do registro na Etapa 2.

   Histórico de acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao registro no Passo 2, com exceção de isquemia pericavitária devido à ressecção do tumor.

   Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada.

   Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, história de dissecção aórtica) ou doença vascular periférica clinicamente significativa.

   Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.

   Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal, procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do registro da Etapa 2, com exceção de a craniotomia para ressecção do tumor.

   Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro.

   Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória que exija hospitalização ou impeça a terapia do estudo no momento do registro.

   Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação.

   Síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS) com base na definição atual do CDC; observe, no entanto, que o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo. A necessidade de excluir participantes com AIDS baseia-se na falta de informação sobre a segurança do nivolumab em pacientes com infecção ativa pelo HIV.

   Distúrbios ativos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia, que, na opinião do médico assistente, podem colocar o paciente em alto risco de toxicidade imunológica.

5. Participantes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos, devem ser excluídos. Estes incluem, mas não estão limitados a participantes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou CIDP, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como SLE, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e participantes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença.

   --É importante observar que participantes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Participantes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome Sj(SqrRoot)(Delta)gren e

   psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (ANA), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis. No entanto, pacientes com vitiligo, diabetes mellitus e tireoidite de Hashimoto em terapia de reposição apropriada podem ser inscritos.

6. Quaisquer outras doenças médicas importantes ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo.
7. Alergias e reações adversas a medicamentos: histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo
8. Mulheres grávidas ou lactantes devido a possíveis efeitos adversos no feto ou bebê em desenvolvimento devido ao medicamento em estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do registro da Etapa 2.
9. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.

10 Participantes com contra-indicações à vacinação contra a COVID-19 não serão elegíveis.

11 Participantes incapazes de fazer ressonâncias magnéticas.