Inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego niwolumab u osób z nawracającymi wybranymi rzadkimi nowotworami OUN

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Potwierdzone histopatologicznie rozpoznanie wyściółczaka, rdzeniaka zarodkowego, guzów miąższu szyszynki (szyszyniak zarodkowy, szyszyniak, guz szyszynki o pośrednim zróżnicowaniu, guz brodawkowaty okolicy szyszynki), guzów splotu naczyniówkowego (rak, brodawczak, brodawczak atypowy), glejaków z mutacją histonową, glejaka mózgu, ATRT, złośliwy/atypowy oponiak*, glejak lub pierwotny mięsak OUN, pleomorficzny Xanthoastrocytoma (PXA) i anaplastyczny pleomorficzny Xanthoastrocytoma (APXA) oraz nowotwory znane wcześniej jako prymitywne guzy nerwowo-ektodermalne (guz embrionalny z wielowarstwowymi rozetami, rdzeniak, nerwiak niedojrzały CNS, CNS Ganglioneuroblastoma, guz zarodkowy OUN BNO; i jednostki nowotworowe wyłaniające się z profilowania metylacji CNS-PNET: nerwiak niedojrzały OUN z aktywacją FOXR2, nowotwór z rodziny mięsaka Ewinga OUN ze zmianą CIC, guz neuroepitelialny o wysokim stopniu złośliwości ze zmianami MN1 i neuroepitelialny o wysokim stopniu złośliwości guz ze zmianą BCOR) przed rejestracją.

     *Pacjent z dodatkowymi przerzutami oponiaka do OUN zostanie zakwalifikowany, nawet jeśli analiza histopatologiczna nie wykaże cech wysokiego stopnia w dostępnych próbkach guza.

  2. Tkanka nowotworowa (np. blok lub 20 niebarwionych szkiełek) muszą być dostępne do wysłania do immunofenotypowania.
  3. Uczestnicy muszą mieć postępujący wzrost guza po otrzymaniu ustalonego standardu opieki i / lub innych eksperymentalnych metod leczenia ich nowo zdiagnozowanej lub nawracającej choroby. Uczestnicy zostaną zapisani do 2 różnych kohort (kohorta 1 lub intensywnie leczona wstępnie; kohorta 2 lub nie intensywnie leczona wstępnie
  4. Wiek większy lub równy 18 lat;
  5. Status sprawności Karnofsky'ego (Bullet) 70 w ciągu 14 dni przed rejestracją w kroku 2; Uczestnicy z ciężkim niedowładem / paraplegią, którzy potrzebują minimalnej pomocy w samoopiece z powodu deficytu motorycznego, ale poza tym są funkcjonalnie niezależni, zostaną uznani za kwalifikujących się.

  6. Odpowiednia funkcja hematologiczna na podstawie CBC/różnicowania w ciągu 14 dni przed rejestracją w kroku 2, zdefiniowana w następujący sposób:

     • Bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500 komórek/mm3;
     • Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000 komórek/mm3
     • Hemoglobina > 9,0 g/dl (można przetoczyć, aby osiągnąć ten poziom)

  7. Odpowiednia czynność nerek w ciągu 14 dni przed rejestracją w Kroku 2 zdefiniowana w następujący sposób:

     • BUN mniejszy lub równy 30 mg/dl oraz
     • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,7 mg/dl

     Uwaga: Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 1,7 mg/dl, zostanie uzyskany 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu, a jeśli wynik tego badania mieści się w granicach normy*, pacjent kwalifikuje się do włączenia do badania. (*Normalny zakres klirensu kreatyniny: Mężczyźni: 90 - 130 ml/min; Kobiety: 80 - 125 ml/min)

  8. Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 14 dni przed rejestracją w kroku 2, zdefiniowana w następujący sposób:

     • Bilirubina całkowita (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy kwalifikują się do badania, ale są zwolnieni z kryterium kwalifikacyjnego dotyczącego bilirubiny całkowitej) mniejsza lub równa 2,0 mg/dl oraz
     • AlAT i AspAT mniejsze lub równe 2,5x GGN
     • Brak aktywnego lub przewlekłego zapalenia wątroby. Przeciwciała HCV (dla zapalenia wątroby typu C) i antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B muszą być ujemne. Zostało to rutynowo włączone do prób immunoterapii z inhibitorami punktów kontrolnych z powodu obaw, że ryzyko uszkodzenia wątroby wywołanego leczeniem jest zwiększone w przypadku aktywnego wirusowego zapalenia wątroby.
  9. Pacjentowi nie wolno przyjmować dawki kortykosteroidu większej niż fizjologiczna dawka zastępcza określona jako 30 mg kortyzonu na dobę lub jej odpowiednik.

  10. Przed przystąpieniem do badania pacjent musi wyrazić świadomą zgodę dotyczącą konkretnego badania. Żadne trwałe pełnomocnictwo ani najbliższy krewny nie może udzielić wstępnej zgody.

      2.1.1.10 Uczestnicy muszą spełniać poniższe wymagania dotyczące statusu COVID-19:

      2.1.1.10.1 Uczestnicy muszą być w pełni zaszczepieni na chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19), zgodnie z wytycznymi Centrum Kontroli Chorób dla pacjentów z obniżoną odpornością. Uczestnicy muszą otrzymać wymagane szczepienie przed etapem 2 rejestracji i zostać uznani za w pełni uodpornionych (zwykle 2 tygodnie po ostatnim szczepieniu) do czasu rozpoczęcia leczenia.

      2.1.1.10.2 Uczestnicy muszą mieć ujemny wynik testu na obecność COVID-19 w ciągu 72 godzin od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci, u których udokumentowano zakażenie COVID-19 w ciągu 90 dni leczenia, ale minęło więcej niż 20 dni od zakażenia, nie muszą być badani i kwalifikują się, jeśli spełniają wymagania dotyczące odpowiednich szczepień.

      2.1.1.10.3 Zaszczepieni uczestnicy muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie aktualnych wytycznych dotyczących ochrony przed narażeniem na COVID-19, takich jak noszenie masek, dystans społeczny i utrzymywanie właściwej higieny rąk nawet po szczepieniu.

  11. Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien zastosować adekwatną metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce badanego leku.

UWAGA: Na podstawie dowodów cytowanych w Nivolumab IB ver. 20, biorąc pod uwagę, że niwolumab nie jest czynnikiem genotoksycznym i że u partnerów WOCBP nie oczekuje się odpowiednich stężeń ogólnoustrojowych wystarczających do wywołania ryzyka toksycznego działania na płód w wyniku narażenia na płyn nasienny uczestnika płci męskiej, uczestnicy badania płci męskiej nie będą zobowiązani do stosowania środków antykoncepcyjnych środków ochronnych i/lub lateksowych lub innych syntetycznych prezerwatyw podczas aktywności seksualnej z partnerem WOCBP.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
2. Wcześniejsze zastosowanie immunoterapii, takiej jak (między innymi) terapia szczepionkowa, szczepionka z komórek dendrytycznych, inne inhibitory punktów kontrolnych lub wzmocnione dostarczanie chemioterapii do jam ciała lub konwekcji.
3. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, chyba że jego naturalny przebieg lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu

4. Ciężka, czynna choroba współistniejąca zdefiniowana w następujący sposób:

   Niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją w kroku 2.

   Przezścienny zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją w kroku 2

   Dowód na niedawny zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie w postaci wzrostu S-T o (pocisk) 2 mm na podstawie analizy EKG wykonanej w ciągu 14 dni przed rejestracją w kroku 2.

   Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association wymagająca hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją w kroku 2.

   Udar mózgu, incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją w kroku 2, z wyjątkiem niedokrwienia okołojamowego spowodowanego resekcją guza.

   Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca.

   Istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie) lub istotna klinicznie choroba naczyń obwodowych.

   Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii.

   Poważna lub niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości lub przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, ropień w jamie brzusznej w wywiadzie, poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rejestracją w kroku 2, z wyjątkiem: kraniotomia do resekcji guza.

   Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji.

   Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w momencie rejestracji.

   Niewydolność wątroby prowadząca do żółtaczki klinicznej i (lub) zaburzeń krzepnięcia.

   Znany zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w oparciu o aktualną definicję CDC; należy jednak pamiętać, że test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany do przystąpienia do tego protokołu. Konieczność wykluczenia uczestników z AIDS wynika z braku informacji dotyczących bezpieczeństwa niwolumabu u pacjentów z aktywną infekcją HIV.

   Czynne choroby tkanki łącznej, takie jak toczeń lub twardzina skóry, które w opinii lekarza prowadzącego mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko toksyczności immunologicznej.

5. Należy wykluczyć uczestników z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Należą do nich między innymi uczestnicy z historią chorób neurologicznych związanych z układem odpornościowym, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre lub CIDP, myasthenia gravis; układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak SLE, choroby tkanki łącznej, twardzina skóry, choroba zapalna jelit (IBD), choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby; a uczestnicy z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), zespołem Stevensa-Johnsona lub zespołem fosfolipidowym w wywiadzie powinni zostać wykluczeni ze względu na ryzyko nawrotu lub zaostrzenia choroby.

   --Uwaga, uczestnicy z bielactwem, niedoborami endokrynologicznymi, w tym zapaleniem tarczycy, leczeni hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi kortykosteroidami, kwalifikują się. Uczestnicy z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi artropatiami, zespołem Sj(SqrRoot)(Delta)grens i

   łuszczyca kontrolowana za pomocą leków miejscowych i pacjentów z pozytywnym wynikiem badań serologicznych, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwciała przeciwtarczycowe, powinni zostać poddani ocenie pod kątem zajęcia narządu docelowego i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego, ale poza tym powinni się kwalifikować. Jednak pacjenci z bielactwem, cukrzycą i zapaleniem tarczycy typu Hashimoto mogą zostać włączeni do badania.

6. Wszelkie inne poważne choroby medyczne lub upośledzenia psychiczne, które w opinii badacza uniemożliwią podanie lub ukończenie terapii zgodnej z protokołem.
7. Alergie i niepożądana reakcja na lek: Historia alergii na badanie składników leku
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na możliwy niekorzystny wpływ badanego leku na rozwijający się płód lub niemowlę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rejestracją w Kroku 2.
9. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.

10 Uczestnicy z przeciwwskazaniami do szczepienia przeciwko COVID-19 nie będą kwalifikowani.

11 uczestników nie może mieć MRI.