Inhibidor del punto de control inmunitario Nivolumab en pacientes con cánceres del SNC raros seleccionados recurrentes

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Diagnóstico histopatológicamente probado de ependimoma, meduloblastoma, tumores de la región pineal del parénquima (pineoblastoma, pineocitoma, tumor pineal de diferenciación intermedia, tumor papilar de la región pineal), tumores del plexo coroideo (carcinoma, papiloma, papiloma atípico), gliomas mutados en histonas, gliomatosis cerebral, ATRT, meningioma maligno/atípico*, gliosarcoma o sarcoma primario del SNC, xantoastrocitoma pleomórfico (PXA) y xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico (APXA), y tumores antes conocidos como tumores neuroectodérmicos primitivos (tumor embrionario con rosetas multicapa, meduloepitelioma, neuroblastoma del SNC, ganglioneuroblastoma, tumor embrionario del SNC NOS y entidades tumorales que surgen del perfil de metilación de los TNEP del SNC: neuroblastoma del SNC con activación de FOXR2, tumor de la familia del sarcoma de Ewing del SNC con alteración del CIC, tumor neuroepitelial de alto grado del SNC con alteraciones de MN1 y neuroepitelial de alto grado del SNC tumor con alteración BCOR) previo al registro.

     *El paciente con metástasis adicionales del SNC por meningioma será elegible incluso si la revisión patológica no demuestra características de alto grado en las muestras tumorales disponibles.

  2. El tejido tumoral (p. bloque o 20 portaobjetos sin teñir) deben estar disponibles para ser enviados para inmunofenotipado.
  3. Los participantes deben tener un crecimiento tumoral progresivo después de haber recibido el estándar de atención establecido y/u otros tratamientos experimentales para su enfermedad recién diagnosticada o recurrente. Los participantes se inscribirán en 2 cohortes diferentes (cohorte 1 o pretratamiento intensivo; cohorte 2 o no pretratamiento intensivo)
  4. Edad mayor o igual a 18 años;
  5. Estado funcional de Karnofsky (Bullet) 70 dentro de los 14 días anteriores al registro del Paso 2; Se considerarán elegibles los participantes con paraparesia/paraplejia grave que necesiten asistencia mínima para cuidarse a sí mismos debido a su déficit motor pero que sean funcionalmente independientes.

  6. Función hematológica adecuada basada en CBC/diferencial dentro de los 14 días anteriores al registro del Paso 2 definido de la siguiente manera:

     • Recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1.500 células/mm3;
     • Recuento de plaquetas mayor o igual a 100.000 células/mm3
     • Hemoglobina > 9,0 g/dl (se puede transfundir para alcanzar este nivel)

  7. Función renal adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro del Paso 2 definido de la siguiente manera:

     • BUN menor o igual a 30 mg/dl y
     • Creatinina sérica menor o igual a 1,7 mg/dl

     Nota: Si la creatinina sérica es superior a 1,7 mg/dl, se obtendrá una depuración de creatinina en orina de 24 horas y si el resultado de este estudio está dentro de los límites normales*, el paciente será elegible para inscribirse en el estudio. (*Rango normal de aclaramiento de creatinina: Hombre: 90 - 130 ml/min; Mujer: 80 - 125 ml/min)

  8. Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores al registro del Paso 2 definido de la siguiente manera:

     • Bilirrubina total (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que son elegibles para el estudio pero exentos del criterio de elegibilidad de bilirrubina total) menor o igual a 2,0 mg/dl y
     • ALT y AST menor o igual a 2.5x ULN
     • Sin infección por hepatitis activa o crónica. El anticuerpo contra el VHC (para la hepatitis C), el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo central contra la hepatitis B deben ser negativos. Esto se ha incorporado de forma rutinaria en los ensayos de inmunoterapia con inhibidores de puntos de control debido a la preocupación de que el riesgo de daño hepático inducido por el tratamiento aumente en el contexto de la hepatitis viral activa.
  9. El paciente no debe recibir una dosis de corticosteroides mayor que la dosis de reemplazo fisiológico definida como 30 mg de cortisona por día o su equivalente.

  10. El paciente debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio. Ningún poder notarial duradero o pariente más cercano puede proporcionar el consentimiento inicial.

      2.1.1.10 Los participantes deben cumplir con los siguientes requisitos con respecto al estado de COVID-19:

      2.1.1.10.1 Los participantes deben estar completamente vacunados contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), según lo define la guía del Centro para el Control de Enfermedades para pacientes inmunocomprometidos. Los participantes deben haber recibido la(s) vacuna(s) requerida(s) en el momento del registro en el Paso 2 y ser considerados completamente inmunizados (generalmente 2 semanas después de la vacunación final) en el momento del inicio del tratamiento.

      2.1.1.10.2 Los participantes deben tener una prueba de COVID-19 negativa dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes que hayan documentado una infección por COVID-19 dentro de los 90 días posteriores al tratamiento, pero que hayan pasado más de 20 días desde la infección, no necesitan hacerse la prueba y son elegibles si cumplen con el requisito de elegibilidad con respecto a la vacunación adecuada.

      2.1.1.10.3 Los participantes vacunados deben aceptar seguir las pautas actuales para protegerse de la exposición al COVID-19, como usar máscaras, distanciamiento social y mantener una buena higiene de manos incluso después de la vacunación.

  11. Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.

NOTA: Basado en la evidencia citada en Nivolumab IB ver. 20, dado que nivolumab no es un agente genotóxico, y que no se esperan concentraciones sistémicas relevantes suficientes para producir un riesgo de toxicidad fetal en parejas WOCBP por exposición al fluido seminal de un participante masculino, no se requerirá que los participantes masculinos del estudio usen métodos anticonceptivos. medidas y/o látex u otro condón sintético durante la actividad sexual con una pareja WOCBP.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
2. Uso previo de una inmunoterapia como (pero no limitada a) una terapia de vacuna, vacuna de células dendríticas, otros inhibidores de puntos de control o administración mejorada de quimioterapia intracavitaria o convección.
3. Neoplasia maligna previa o concurrente a menos que su historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación

4. Comorbilidad grave y activa definida de la siguiente manera:

   Angina inestable en los últimos 6 meses antes del registro en el Paso 2.

   Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses antes del registro en el Paso 2

   Evidencia de infarto de miocardio reciente o isquemia por los hallazgos de elevaciones S-T de (Bullet) 2 mm utilizando el análisis de un EKG realizado dentro de los 14 días anteriores al registro del Paso 2.

   Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association que requiere hospitalización dentro de los 12 meses anteriores al registro en el Paso 2.

   Antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente vascular cerebral (CVA) o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al registro del Paso 2, con la excepción de isquemia pericavitaria debido a la resección del tumor.

   Arritmia cardíaca grave e inadecuadamente controlada.

   Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica) o enfermedad vascular periférica clínicamente significativa.

   Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.

   Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal, procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al registro en el Paso 2, con la excepción de la craneotomía para la resección del tumor.

   Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro.

   Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio en el momento de la inscripción.

   Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación.

   Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido según la definición actual de los CDC; tenga en cuenta, sin embargo, que no se requiere la prueba del VIH para entrar en este protocolo. La necesidad de excluir a los participantes con SIDA se basa en la falta de información sobre la seguridad de nivolumab en pacientes con infección activa por VIH.

   Trastornos activos del tejido conjuntivo, como lupus o esclerodermia, que a juicio del médico tratante pueden poner al paciente en alto riesgo de toxicidad inmunológica.

5. Deben excluirse los participantes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos. Estos incluyen, entre otros, participantes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o CIDP, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como LES, enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los participantes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad.

   -- Cabe destacar que los participantes con vitíligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles. Participantes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sj(SqrRoot)(Delta)gren y

   la psoriasis controlada con medicación tópica y los pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben evaluarse para determinar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero de lo contrario deben ser elegibles. Sin embargo, pueden inscribirse pacientes con vitíligo, diabetes mellitus y tiroiditis de Hashimoto que reciben una terapia de reemplazo adecuada.

6. Cualquier otra enfermedad médica importante o impedimentos psiquiátricos que, en opinión del investigador, impidan la administración o finalización de la terapia del protocolo.
7. Alergias y reacciones adversas a medicamentos: antecedentes de alergia a los componentes del medicamento en estudio
8. Mujeres embarazadas o lactantes debido a posibles efectos adversos en el feto en desarrollo o en el bebé debido al fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al registro del Paso 2.
9. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.

10 Los participantes con contraindicaciones para la vacunación contra el COVID-19 no serán elegibles.

11 participantes que no pudieron hacerse resonancias magnéticas.