Inibitore del checkpoint immunitario Nivolumab nelle persone con tumori del SNC rari selezionati ricorrenti

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Diagnosi istopatologicamente comprovata di ependimoma, medulloblastoma, tumori parenchimali della regione pineale (pineoblastoma, pineocitoma, tumore pineale a differenziazione intermedia, tumore papillare della regione pineale), tumori del plesso coroideo (carcinoma, papilloma, papilloma atipico), gliomi istonici mutati, gliomatosi cerebrale, ATRT, meningioma maligno/atipico*, gliosarcoma o sarcoma primitivo del sistema nervoso centrale, xantoastrocitoma pleomorfo (PXA) e xantoastrocitoma pleomorfo anaplastico (APXA) e tumori precedentemente noti come tumori neuroectodermici primitivi (tumore embrionale con rosette multistrato, medulloepitelioma, neuroblastoma del sistema nervoso centrale, sistema nervoso centrale Ganglioneuroblastoma, tumore embrionale del sistema nervoso centrale NOS e entità tumorali che emergono dal profilo di metilazione dei PNET del sistema nervoso centrale: neuroblastoma del sistema nervoso centrale con attivazione di FOXR2, tumore della famiglia del sarcoma di Ewing del sistema nervoso centrale con alterazione CIC, tumore neuroepiteliale di alto grado del sistema nervoso centrale con alterazioni di MN1 e neuroepiteliale di alto grado del sistema nervoso centrale tumore con alterazione BCOR) prima della registrazione.

     *I pazienti con metastasi extra del SNC da meningioma saranno idonei anche se la revisione della patologia non riesce a dimostrare caratteristiche di alto grado sui campioni tumorali disponibili.

  2. Il tessuto tumorale (ad es. blocco o 20 vetrini non colorati) devono essere disponibili per essere inviati per l'immunofenotipizzazione.
  3. I partecipanti devono avere una crescita tumorale progressiva dopo aver ricevuto lo standard di cura stabilito e/o altri trattamenti sperimentali per la loro malattia di nuova diagnosi o ricorrente. I partecipanti saranno arruolati in 2 diverse coorti (coorte 1 o fortemente pretrattata; coorte 2 o non pesantemente pretrattata
  4. Età maggiore o uguale a 18 anni;
  5. Karnofsky performance status (Bullet) 70 entro 14 giorni prima della registrazione al passaggio 2; I partecipanti con grave paraparesi/paraplegia che necessitano di un'assistenza minima per la cura di sé a causa del loro deficit motorio ma sono altrimenti funzionalmente indipendenti saranno considerati idonei.

  6. Adeguata funzione ematologica basata su emocromo/differenziale entro 14 giorni prima della registrazione della Fase 2 definita come segue:

     • Conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500 cellule/mm3;
     • Conta piastrinica maggiore o uguale a 100.000 cellule/mm3
     • Emoglobina > 9,0 g/dl (può essere trasfusa per raggiungere questo livello)

  7. Adeguata funzionalità renale entro 14 giorni prima della registrazione al passaggio 2 definita come segue:

     • BUN inferiore o uguale a 30 mg/dl e
     • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,7 mg/dl

     Nota: se la creatinina sierica è superiore a 1,7 mg/dl, si otterrà una clearance della creatinina urinaria delle 24 ore e se il risultato di questo studio rientra nei limiti normali*, il paziente sarà idoneo all'arruolamento nello studio. (*Intervallo di clearance della creatinina normale: Uomo: 90 - 130 ml/min; Donna: 80 - 125 ml/min)

  8. Adeguata funzionalità epatica entro 14 giorni prima della registrazione della fase 2 definita come segue:

     • Bilirubina totale (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che sono eleggibili per lo studio ma esenti dal criterio di ammissibilità della bilirubina totale) inferiore o uguale a 2,0 mg/dl e
     • ALT e AST inferiori o uguali a 2,5x ULN
     • Nessuna infezione da epatite attiva o cronica. L'anticorpo HCV (per l'epatite C) e l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo centrale dell'epatite B devono essere negativi. Questo è stato regolarmente incorporato negli studi di immunoterapia con inibitori del checkpoint a causa delle preoccupazioni che il rischio di danno epatico indotto dal trattamento è aumentato nel contesto dell'epatite virale attiva.
  9. Il paziente non deve assumere una dose di corticosteroidi superiore alla dose sostitutiva fisiologica definita come 30 mg di cortisone al giorno o suo equivalente.

  10. Il paziente deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio. Nessuna procura durevole o parente prossimo può fornire il consenso iniziale.

      2.1.1.10 I partecipanti devono soddisfare i seguenti requisiti relativi allo stato COVID-19:

      2.1.1.10.1 I partecipanti devono essere completamente vaccinati per la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) come definito dalla guida del Center for Disease Control per i pazienti immunocompromessi. I partecipanti devono aver ricevuto le vaccinazioni richieste al momento della registrazione della Fase 2 ed essere considerati completamente immunizzati (in genere 2 settimane dopo la vaccinazione finale) al momento dell'inizio del trattamento.

      2.1.1.10.2 I partecipanti devono sottoporsi a un test COVID-19 negativo entro 72 ore dalla prima dose del farmaco in studio. I pazienti che hanno documentato l'infezione da COVID-19 entro 90 giorni dal trattamento ma sono trascorsi più di 20 giorni dall'infezione non devono essere sottoposti a test e sono idonei se soddisfano il requisito di idoneità relativo alla vaccinazione adeguata.

      2.1.1.10.3 I partecipanti vaccinati devono accettare di seguire le linee guida attuali per proteggersi dall'esposizione a COVID-19, come indossare maschere, allontanamento sociale e mantenere una buona igiene delle mani anche dopo la vaccinazione.

  11. Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.

NOTA: Sulla base delle prove citate in Nivolumab IB ver. 20, dato che nivolumab non è un agente genotossico e che non sono previste concentrazioni sistemiche rilevanti sufficienti a produrre un rischio di tossicità fetale nei partner WOCBP dall'esposizione al liquido seminale di un partecipante di sesso maschile, i partecipanti allo studio di sesso maschile non saranno tenuti a utilizzare contraccettivi misure e/o un preservativo in lattice o altro sintetico durante l'attività sessuale con un partner WOCBP.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
2. Uso precedente di un'immunoterapia come (ma non limitata a) una terapia vaccinale, un vaccino a cellule dendritiche, altri inibitori del checkpoint o somministrazione potenziata intracavitaria o convezionale di chemioterapia.
3. Tumore maligno precedente o concomitante a meno che la sua storia naturale o il trattamento non abbiano il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale

4. Co-morbidità attiva grave definita come segue:

   Angina instabile negli ultimi 6 mesi prima della registrazione al passaggio 2.

   Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi prima della registrazione al passaggio 2

   Evidenza di recente infarto miocardico o ischemia dai risultati di elevazioni S-T di (Bullet) 2 mm utilizzando l'analisi di un ECG eseguito entro 14 giorni prima della registrazione della Fase 2.

   Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association che richieda il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima della registrazione al passaggio 2.

   - Storia di ictus, incidente vascolare cerebrale (CVA) o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione al passaggio 2, ad eccezione dell'ischemia pericavitaria dovuta alla resezione del tumore.

   Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata.

   Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica) o malattia vascolare periferica clinicamente significativa.

   Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.

   Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea o anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale, procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della registrazione al passaggio 2, ad eccezione di la craniotomia per la resezione del tumore.

   Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione.

   Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio al momento della registrazione.

   Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione.

   Sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) basata sull'attuale definizione CDC; si noti, tuttavia, che il test HIV non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo. La necessità di escludere i partecipanti con AIDS si basa sulla mancanza di informazioni sulla sicurezza di nivolumab nei pazienti con infezione da HIV attiva.

   Patologie attive del tessuto connettivo, come il lupus o la sclerodermia, che a parere del medico curante possono esporre il paziente ad alto rischio di tossicità immunologica.

5. Devono essere esclusi i partecipanti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici. Questi includono ma non sono limitati a partecipanti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre o CIDP, miastenia grave; malattie autoimmuni sistemiche come LES, malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i partecipanti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi dovrebbero essere esclusi a causa del rischio di recidiva o esacerbazione della malattia.

   -- Da notare, i partecipanti con vitiligine, carenze endocrine inclusa la tiroidite gestite con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici sono ammissibili. Partecipanti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome Sj(SqrRoot)(Delta)gren s e

   psoriasi controllata con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide dovrebbero essere valutati per la presenza di coinvolgimento dell'organo bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico, ma dovrebbero altrimenti essere ammissibili. Tuttavia, possono essere arruolati pazienti con vitiligine, diabete mellito e tiroidite di Hashimoto in terapia sostitutiva appropriata.

6. Qualsiasi altra grave malattia medica o menomazione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirà la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo.
7. Allergie e reazioni avverse ai farmaci: storia di allergia per studiare i componenti dei farmaci
8. Donne in gravidanza o in allattamento a causa di possibili effetti avversi sul feto o sul bambino in via di sviluppo dovuti al farmaco oggetto dello studio. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima della registrazione al passaggio 2.
9. Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.

10 I partecipanti con controindicazioni alla vaccinazione COVID-19 non saranno idonei.

11 partecipanti impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica.