克罗恩病的 Treg 免疫疗法 (TRIBUTE)
使用（离体）Treg 扩增对炎症性肠病进行调节性 T 细胞 (TR004) 的双盲、安慰剂对照、首次人体临床试验
克罗恩病 (CD) 是一种引起消化系统或肠道炎症的疾病。 克罗恩病可以影响肠道的任何部分，但最常见的受影响区域是回肠末端（小肠的最后部分）或结肠。
克罗恩病是一种慢性病。 这意味着它是持续的和终生的，尽管患者可能有健康状况良好的时期（缓解期），以及症状更活跃的时期（复发或突然发作）。
目前可用的疗法常常无法维持长期缓解，并且可能因明显的副作用而复杂化。
对新疗法的医疗需求尚未得到满足。 细胞疗法正在成为具有潜在吸引力的治疗策略。
TRIBUTE 试验将使用体外扩增的自体调节性 T 细胞 (Tregs)。
希望对活动性 CD 患者进行这种治疗会改变肠道的免疫反应并减少肠壁炎症。
研究概览
详细说明
TRIBUTE 试验正在研究一种新型克罗恩病 (CD) 治疗方法，称为调节性 T 细胞 (Tregs) 免疫疗法。
调节性 T 细胞由免疫系统自然产生。 这些细胞具有强大的免疫抑制作用；它们通过抑制免疫系统在这些疾病中对身体产生的过度活跃反应来预防自身免疫性疾病。 此外，据认为，在患有活动性 CD 的患者中，肠道中的其他免疫细胞对 Treg 的正常控制作用有抵抗力。 最后，我们发现从患者身上分离出来然后在实验室中培养的 Tregs 比从患者血液中新鲜分离出的 Tregs 更具抑制性。
Treg 免疫疗法 TR004 对每个患者都是独一无二的。 白细胞将通过白细胞分离术从他们的血液中提取出来。 这些细胞将形成起始材料，通过在经过验证的制造过程后在 GMP 认可的实验室中进行扩展来制造 TR004。
产生足够的细胞用于免疫治疗需要 20 到 45 天。
该试验旨在招募总共 24 名诊断为中度至重度 CD 的患者。 不能耐受或对至少 2 种标准治疗没有反应的 18 岁以上的男性和女性将有资格参加。
TRIBUTE 是一项双盲、安慰剂对照、交叉、首次进入人体的单剂量 TR004 临床试验，采用适应性连续重新评估方法（ CRM ）剂量发现设计。
在研究的第 1 阶段，最大耐受剂量 (MTD) 将从 16 名患者的初始队列中确定。 在第二阶段，将再增加 8 名患者，以便确定所有患者的最低有效剂量 (MED)。 患者将在两期交叉设计中按照接受 TR004 和安慰剂的顺序随机分组。 在每一对连续的受试者中，一个将首先接受 TR004，另一个将首先接受彼此相同剂量且在每个时期的安慰剂。
TR004 将有 3 个剂量水平：0.5 - 100 万 TR004/kg、3.0 - 500 万 TR004/kg 和 8.0 - 1000 万 TR004/kg。
试验中的第一对将以 0.5 - 100 万 TR004/kg 的剂量给药。 后续配对的剂量水平将由 CRM 算法程序分配。 DSMB 成员将监督决策过程并对下一个剂量水平做出最终决定。
参与者可能参与研究长达 14 个月，从筛选到第 52 周的安全随访。
符合条件的参与者将接受两次输注，间隔八周，一次在第 0 周，一次在第 8 周。 一种输液是 TR004 输液，另一种是安慰剂输液。
在试验过程中，患者将进行多次血液检查。 这将使医生能够监测 TR004 的安全性以及身体对其的反应。
为此，还将进行其他测试，包括生命体征，如血压、心率和体温、粪便测试和结肠镜检查/活组织检查，参与者将接受试验小组的定期检查。 可以在开始试验之前进行 CT 扫描、MRI 扫描或超声波等扫描，参与者将填写问卷和日记以监测他们在试验过程中的进展。
目前尚无参与者参与该研究的已知益处。 虽然希望这种治疗能减少肠道炎症，但这可能不会发生。 参与者可能不会直接从参与这项研究中受益，但从他们的参与中获得的信息可能有助于改善其他克罗恩病患者的治疗方法。
在验血过程中，参与者可能会感到不适，并且穿刺部位周围有出血和瘀伤的风险，但这很少是严重的。
在白细胞去除术和输液日期间，套管将插入参与者的静脉中。 插管插入可能会导致疼痛、瘀伤，或在极少数情况下导致感染。
由于必须在同一个位置停留 2-3 小时，有些人觉得白细胞分离术不舒服。 手术过程中血钙水平可能会下降，这会导致手脚和嘴巴周围出现麻木和刺痛感。 患者还会感到寒冷、头晕或恶心。
结肠镜检查几乎没有风险。 在极少数情况下，结肠镜检查的并发症可能包括：
- 对测试期间使用的镇静剂的反应
- 从采集组织样本（活检）的部位出血
- 结肠或直肠壁撕裂（穿孔）。 这种风险小于千分之一
这是这种特殊的扩展 Tregs 治疗首次在人体中进行测试，因此可能存在潜在的未知风险，这些风险可能很严重。
Treg 给药的预期风险与输血的风险相似。 潜在风险可能会更低，因为注入的细胞将是患者自己的细胞，而不是来自献血者的细胞。 常见的输血症状包括发红、发痒的皮疹、手、臂、脚、脚踝和腿部肿胀、头晕和头痛。 不太常见的症状包括高温、发冷和发抖。
TRIBUTE 研究将在伦敦 Guy's 和 St Thomas NHS Foundation Trust 设立和运行。 这将是英国唯一一家招募参与者参与研究的中心，尽管患者可能会从其他医院转诊以参加试验。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 能够并愿意提供书面知情同意书并能够遵守方案要求
- 年龄在18周岁至80周岁（含）之间的男性或女性
- 根据标准临床、放射学、内窥镜和组织学标准，在知情同意前 ≥ 3 个月确诊克罗恩病 (CD)
- 筛选后 3 个月内有记录的中度至重度克罗恩病活动指数 (CDAI) >= 220
- 筛选时通过结肠镜检查评估的活动性 CD（粘膜炎症），包括溃疡
- 未能耐受或响应至少 2 种先前的旨在诱导或维持缓解的标准 CD 药物治疗，由转诊的胃肠病学家确定。 此类药物的例子包括但不限于硫唑嘌呤、巯基嘌呤、甲氨蝶呤或抗肿瘤坏死因子抗体疗法。 这不包括类固醇和 5-ASA 药物
- 稳定剂量的合并用药
- 研究者在筛选时评估的正常或无临床意义的心电图 (ECG)
- 筛选时艰难梭菌粪便试验和标准病原体粪便培养呈阴性。 对于非致病生物，是否包含将由首席研究员 (PI) 自行决定
- 筛查时 HIV、乙型肝炎（cAb 和 sAg）、丙型肝炎、HTLV 和梅毒的血清学阴性
- 主要研究者根据所有筛选调查的结果结合病史和体格检查判断受试者在其他方面健康状况良好
给药前的临床血液测试，在第 0 周和第 8 周的第 1 天进行评估：
- Hb > 100g/L 和 WBC > 3.5 x 109/L 和 Plt > 100 x 109/L
- 肌酐 < 1.5 倍正常值上限
- 总胆红素 ≤ 34 µmol/L 且 ALT ≤ 2x ULN 且 GGT ≤ 2xULN。 允许与吉尔伯特综合征相关的未结合胆红素升高
- 在第 0 周和第 8 周的第 1 天进行评估，在给药前对有生育能力的女性进行阴性尿妊娠试验
排除标准：
- 溃疡性结肠炎或未分类 IBD 的诊断
- CD 初治患者，定义为从未接受或拒绝标准 CD 治疗的患者
- 过去 12 个月内有临床意义的药物或酒精滥用史
- 任何主要免疫缺陷病史，克罗恩病除外
- 有肺栓塞或深静脉血栓病史的患者。 当前或近期（筛选前 1 年内）主要器官或系统衰竭或病症的病史，研究者认为应排除入组的急性或慢性病症，克罗恩氏病除外
- 就诊 1（筛选）前 6 个月内有肠切除术或腹腔内手术史
- 针对包括（但不限于）中毒性巨结肠、梗阻、大出血、穿孔、败血症或腹内或肛周脓肿在内的适应症，需要立即或即将进行手术、内窥镜或放射学干预
- 回肠造口术或结肠造口术患者
- 短肠综合征患者（小肠小于1.5m）
- 克罗恩病的并发症，例如狭窄/狭窄、穿透性疾病或任何其他可能需要手术的表现。 受试者在筛选前 14 天内和/或筛选期间接受了除内窥镜检查所需以外的治疗性灌肠或栓剂
- 目前正在使用抗凝剂的患者，包括但不限于华法林、肝素、依诺肝素、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班（请注意，抗血小板药物如阿司匹林每天最多 325 毫克或氯吡格雷是允许的）
- 目前有医学意义的感染，即筛查前 30 天内需要静脉内 (IV) 抗感染药治疗的感染，或筛查访视前 14 天内需要口服抗感染药治疗非克罗恩病相关感染的感染
- 受试者患有活动性全身病毒感染或根据研究者的临床评估使受试者不适合研究的任何活动性病毒感染
- 结核病 (TB) 病史，除非有文件证明在筛查前完成了完整的抗结核治疗。 对于潜伏性结核病患者（由结核病专业医师定义），他们必须在给药前接受至少 4 周的预防性治疗
- 中度至重度充血性心力衰竭病史（NYHA III 级或 IV 级）、近期脑血管意外（筛选后 6 个月内）以及研究者认为会使受试者因参与研究而面临风险的任何其他情况
- 受试者既往有胃肠道发育不良史，或在筛选内窥镜检查或基线 45 天内进行的内窥镜检查期间进行的任何活检中发现发育不良，除非这被认为是散发性腺瘤并已完全切除
显着的实验室异常：
Hb < 100g/L 或 WBC < 3.5 x 109/L 或 Plt < 100 x 109/L 肌酐 > 1.5x ULN 总胆红素 ≥ 34 µmol/L 或 ALT ≥ 2x ULN 或 GGT ≥ 2xULN。 允许与吉尔伯特综合征相关的未结合胆红素升高
- 研究治疗开始后 8 周内进行抗 TNF、维多珠单抗或优特克单抗治疗。 在同意的预期研究日期后 2 周内接触环孢菌素或他克莫司
- 目前接受全胃肠外营养 (TPN) 或计划在研究过程中随时接受 TPN 的受试者
- 在同意的预期研究日期或 5 个半衰期后 60 天内接受了另一种研究药物，以较大者为准
- 先前接受过干细胞移植的受试者
- 最近 5 年内不典型增生或恶性肿瘤病史的当前证据（成功治疗的鳞状细胞癌或基底细胞癌除外，无转移或宫颈原位癌）
- 孕妇和哺乳期患者（有生育能力的女性在研究开始时必须进行阴性试纸妊娠试验）
- 有生育能力的女性患者（即 未绝经或手术绝育）不愿使用有效避孕方法（包括但不限于激素避孕、宫内节育器、性禁欲、输精管切除术的伴侣）来防止怀孕或在试验期间避免异性性行为直到 W21 访问
- 在研究期间直至第 21 周访视期间与有生育能力的女性进行性活动时不愿意使用有效避孕方法（包括但不限于使用避孕套、输精管结扎术、性禁欲）的男性患者
- 对用于制造 TR004 的任何成分/辅料过敏
- 研究者出于任何原因认为受试者不适合研究
- 无法遵守研究方案
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：即时 ATIMP (AP)
随机分配至 AP 的患者将在第 0 周接受 Treg 免疫疗法 (TR004) 输注，并在第 8 周接受安慰剂输注。
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静脉内给药 (IV)
其他名称：
静脉内给药 (IV)
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实验性的：延迟 ATIMP (PA)
随机分配至 PA 的患者将在第 0 周接受安慰剂输注，并在第 8 周接受 Treg 免疫疗法 (TR004) 输注。
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静脉内给药 (IV)
其他名称：
静脉内给药 (IV)
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性 (DLT) 率
大体时间：将评估两个时期，从第 0 周到第 5 周以及从第 8 周到第 13 周
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输注后 5 周发生的预定义安全事件
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将评估两个时期，从第 0 周到第 5 周以及从第 8 周到第 13 周
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最大耐受剂量 (MTD) 的测定
大体时间：将评估两个时期，从第 0 周到第 5 周以及从第 8 周到第 13 周
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定义为与输注后 5 周内发生的 25% 目标 DLT 率相关的剂量
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将评估两个时期，从第 0 周到第 5 周以及从第 8 周到第 13 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过评估患者的日记完成情况和结肠镜检查结果计算疾病活动评分 (CDAI / PRO-2)
大体时间：CDAI / PRO-2 分数将在第 0 周、第 5 周、第 8 周、第 13 周、第 16 周和第 21 周计算
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临床反应的测量
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CDAI / PRO-2 分数将在第 0 周、第 5 周、第 8 周、第 13 周、第 16 周和第 21 周计算
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通过血液测试和粪便样本分析测量的生物标志物分析（CRP、FCP）
大体时间：CRP 和 FCP 将在整个研究过程中测量，从第 0 周到第 21 周
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临床反应的测量
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CRP 和 FCP 将在整个研究过程中测量，从第 0 周到第 21 周
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通过评估结肠镜检查结果计算的粘膜愈合评分 (CDEIS / SES-CD)
大体时间：CDEIS / SES-CD 分数将在第 8 周和第 16 周计算
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临床反应的测量
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CDEIS / SES-CD 分数将在第 8 周和第 16 周计算
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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告知 TR004 的最低有效剂量 (MED)
大体时间：所有剂量水平的基线 CDAI 值与第 8 周和第 16 周的值的比较
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定义为以相同剂量水平治疗的 6 名患者中至少有 1 名患者显示出患者体内疗效反应的剂量，该疗效反应规定为 TR004 输注后 8 周内 CDAI 至少降低 100 点
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所有剂量水平的基线 CDAI 值与第 8 周和第 16 周的值的比较
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分析血液中循环的淋巴细胞群以及定位于肠固有层的淋巴细胞群
大体时间：转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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通过分析在特定时间点收集的转化研究样本来测量免疫反应。 将基线值与在后续时间点获得的值进行比较，以测量总体免疫反应。 |
转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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血液和肠固有层中的细胞因子水平
大体时间：转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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通过分析在特定时间点收集的转化研究样本来测量免疫反应。 将基线值与在后续时间点获得的值进行比较，以测量总体免疫反应。 |
转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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比较循环细胞和局部细胞以确定异同
大体时间：转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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通过分析在特定时间点收集的转化研究样本来测量免疫反应。 将基线值与在后续时间点获得的值进行比较，以测量总体免疫反应。 |
转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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血液中氘标记的循环调节性 T 细胞水平
大体时间：转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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通过分析在特定时间点收集的转化研究样本来测量免疫反应。 将基线值与在后续时间点获得的值进行比较，以测量总体免疫反应。 |
转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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粪便样本的微生物组分析
大体时间：转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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通过分析在特定时间点收集的转化研究样本来测量免疫反应。 将基线值与在后续时间点获得的值进行比较，以测量总体免疫反应。 |
转化研究样本将在第 1、2、3、5、9、10、11、13、16、21 周收集
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 研究主任：Graham Lord, Professor、King's College London
出版物和有用的链接
一般刊物
- Canavan JB, Scotta C, Vossenkamper A, Goldberg R, Elder MJ, Shoval I, Marks E, Stolarczyk E, Lo JW, Powell N, Fazekasova H, Irving PM, Sanderson JD, Howard JK, Yagel S, Afzali B, MacDonald TT, Hernandez-Fuentes MP, Shpigel NY, Lombardi G, Lord GM. Developing in vitro expanded CD45RA+ regulatory T cells as an adoptive cell therapy for Crohn's disease. Gut. 2016 Apr;65(4):584-94. doi: 10.1136/gutjnl-2014-306919. Epub 2015 Feb 24.
- Goldberg R, Scotta C, Cooper D, Nissim-Eliraz E, Nir E, Tasker S, Irving PM, Sanderson J, Lavender P, Ibrahim F, Corcoran J, Prevost T, Shpigel NY, Marelli-Berg F, Lombardi G, Lord GM. Correction of Defective T-Regulatory Cells From Patients With Crohn's Disease by Ex Vivo Ligation of Retinoic Acid Receptor-alpha. Gastroenterology. 2019 May;156(6):1775-1787. doi: 10.1053/j.gastro.2019.01.025. Epub 2019 Jan 30.
有用的网址
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