Immunothérapie Treg dans la maladie de Crohn (TRIBUTE)

Critère d'intégration:

1. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et capable de se conformer aux exigences du protocole
2. Homme ou femme âgé de 18 à 80 ans (inclus)
3. Un diagnostic de maladie de Crohn (MC) établi ≥ 3 mois avant le consentement selon des critères cliniques, radiologiques, endoscopiques et histologiques standards
4. MC modérée à grave documentée avec un indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) > 220 dans les 3 mois suivant le dépistage
5. MC active (inflammation des muqueuses), y compris ulcération, évaluée par coloscopie lors du dépistage
6. Incapacité à tolérer ou à répondre à au moins 2 lignes antérieures de médicaments anti-CD standard destinés à induire ou à maintenir la rémission, tel que déterminé par le gastro-entérologue référent. Des exemples de tels médicaments comprennent, mais sans s'y limiter, l'azathioprine, la mercaptopurine, le méthotrexate ou une thérapie par anticorps anti-facteur de nécrose tumorale. Cela n'inclut pas les stéroïdes et les médicaments 5-ASA
7. Doses stables de médicaments concomitants
8. Électrocardiogramme (ECG) normal ou non cliniquement significatif, tel qu'évalué par l'investigateur lors du dépistage
9. Test de selles négatif pour Clostridium difficile et culture fécale pour les agents pathogènes standard lors du dépistage. Pour les organismes non pathogènes, l'inclusion sera à la discrétion du chercheur principal (PI)
10. Sérologie négative pour le VIH, l'hépatite B (cAb et sAg), l'hépatite C, le HTLV et la syphilis lors du dépistage
11. Le sujet est jugé par le chercheur principal comme étant par ailleurs en bonne santé sur la base des résultats de toutes les enquêtes de dépistage en combinaison avec les antécédents médicaux et l'examen physique

12. Tests sanguins cliniques avant le dosage, évalués le jour 1 à la semaine 0 et à la semaine 8 :

    1. Hb > 100g/L et GB > 3,5 x 109/L et Plt > 100 x 109/L
    2. Créatinine < 1,5x LSN
    3. Bilirubine totale ≤ 34 µmol/L et ALT ≤ 2x LSN et GGT ≤ 2xLSN. Une bilirubine non conjuguée élevée liée au syndrome de Gilbert est autorisée
13. Test de grossesse urinaire négatif pour les femmes en âge de procréer avant l'administration, évalué le jour 1 à la semaine 0 et à la semaine 8

Critère d'exclusion:

1. Un diagnostic de colite ulcéreuse ou de MII non classée
2. Patients naïfs de traitement de la MC, définis comme les patients qui n'ont jamais reçu ou qui ont refusé le traitement standard de la MC
3. Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool cliniquement significatif au cours des 12 derniers mois
4. Tout antécédent de déficit immunitaire majeur, à l'exception de la maladie de Crohn
5. Patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde. Antécédents actuels ou récents (dans l'année précédant le dépistage) de défaillance ou d'affection majeure d'un organe ou du système, aiguë ou chronique qui, de l'avis de l'investigateur, devrait empêcher l'inscription, à l'exception de la maladie de Crohn
6. Antécédents de résection intestinale ou de chirurgie intra-abdominale dans les 6 mois précédant la visite 1 (dépistage)
7. Nécessité d'une intervention chirurgicale, endoscopique ou radiologique immédiate ou imminente pour des indications telles que (mais sans s'y limiter) un mégacôlon toxique, une obstruction, une hémorragie massive, une perforation, une septicémie ou un abcès intra-abdominal ou périanal
8. Patients avec iléostomie ou colostomie
9. Patients atteints du syndrome de l'intestin court (moins de 1,5 m d'intestin grêle)
10. Complication de la maladie de Crohn telle que rétrécissement/sténose, maladie pénétrante ou toute autre manifestation pouvant nécessiter une intervention chirurgicale. - Le sujet a reçu un lavement thérapeutique ou un suppositoire, autre que celui requis pour l'endoscopie, dans les 14 jours précédant le dépistage et/ou pendant la période de dépistage
11. Patients qui utilisent actuellement des anticoagulants, y compris, mais sans s'y limiter, la warfarine, l'héparine, l'énoxaparine, le dabigatran, l'apixaban, le rivaroxaban (notez que les agents antiplaquettaires tels que l'aspirine jusqu'à 325 mg par jour ou le clopidogrel sont autorisés)
12. Infection médicalement significative actuelle, c'est-à-dire infection(s) nécessitant un traitement avec des anti-infectieux intraveineux (IV) dans les 30 jours précédant le dépistage ou des anti-infectieux oraux pour les infections non liées à la maladie de Crohn dans les 14 jours précédant la visite de dépistage
13. Sujet avec une infection virale systémique active ou toute infection virale active qui, selon l'évaluation clinique de l'investigateur, rend le sujet inapte à l'étude
14. Antécédents de tuberculose (TB), sauf s'il existe des preuves documentées de l'achèvement d'un traitement antituberculeux complet avant le dépistage. Pour les patients atteints de tuberculose latente, telle que définie par un médecin spécialiste de la tuberculose, ils doivent avoir reçu un traitement prophylactique pendant au moins 4 semaines avant l'administration.
15. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère (NYHA classe III ou IV), accident vasculaire cérébral récent (dans les 6 mois suivant le dépistage) et toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait le sujet à risque en participant à l'étude
16. Sujet ayant des antécédents de dysplasie du tractus gastro-intestinal, ou présentant une dysplasie lors de toute biopsie effectuée lors de l'endoscopie de dépistage ou de l'endoscopie effectuée dans les 45 jours suivant le départ, à moins qu'il ne s'agisse d'un adénome sporadique et qu'il ait été complètement retiré

17. Anomalies de laboratoire importantes :

    Hb < 100g/L ou GB < 3,5 x 109/L ou Plt < 100 x 109/L Créatinine > 1,5x LSN Bilirubine totale ≥ 34 µmol/L ou ALT ≥ 2x LSN ou GGT ≥ 2xLSN. Une bilirubine non conjuguée élevée liée au syndrome de Gilbert est autorisée

18. Traitement anti-TNF, vedolizumab ou ustekinumab dans les 8 semaines suivant le début du traitement de l'étude. Exposition à la cyclosporine ou au tacrolimus dans les 2 semaines suivant la date prévue du consentement à l'étude
19. Sujet recevant actuellement une nutrition parentérale totale (TPN) ou prévoyant de recevoir une TPN à tout moment au cours de l'étude
20. A reçu un autre médicament expérimental dans les 60 jours suivant la date prévue du consentement à l'étude ou 5 demi-vies, selon la plus grande des deux
21. Sujet ayant déjà reçu une greffe de cellules souches
22. Preuve actuelle de dysplasie ou d'antécédents de malignité au cours des 5 dernières années (sauf carcinome épidermoïde ou basocellulaire traité avec succès, sans métastases ou carcinome localisé in situ du col de l'utérus)
23. Patientes enceintes et allaitantes (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif à l'entrée de l'étude)
24. Patientes en âge de procréer (c.-à-d. non ménopausée ou stérilisée chirurgicalement) qui ne souhaitent pas utiliser des méthodes de contraception efficaces (y compris, mais sans s'y limiter, la contraception hormonale, les dispositifs intra-utérins, l'abstinence sexuelle, le partenaire vasectomisé) pour prévenir une grossesse ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'essai jusqu'à la visite W21
25. - Patients de sexe masculin qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace (y compris, mais sans s'y limiter, l'utilisation du préservatif, la vasectomie, l'abstinence sexuelle) pendant la durée de l'étude jusqu'à la visite S21, lorsqu'ils s'engagent dans une activité sexuelle avec une femme en âge de procréer
26. Allergie à l'un des composants/excipients utilisés pour la fabrication de TR004
27. Le sujet est considéré par l'investigateur, pour quelque raison que ce soit, comme un candidat inapproprié pour l'étude
28. Incapacité à se conformer au protocole d'étude