Imunoterapia Treg na Doença de Crohn (TRIBUTE)

Critério de inclusão:

1. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e capaz de cumprir os requisitos do protocolo
2. Homem ou mulher com idade compreendida entre os 18 e os 80 anos (inclusive)
3. Um diagnóstico de doença de Crohn (DC) estabelecido ≥3 meses antes do consentimento por critérios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos padrão
4. DC moderada a grave documentada com um Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) >= 220 dentro de 3 meses após a triagem
5. DC ativa (inflamação da mucosa), incluindo ulceração, avaliada por colonoscopia na triagem
6. Falha em tolerar ou responder a pelo menos 2 linhas anteriores de medicação padrão para DC destinada a induzir ou manter a remissão, conforme determinado pelo gastroenterologista de referência. Exemplos de tais medicamentos incluem, mas não estão limitados a, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato ou terapia de anticorpo anti-fator de necrose tumoral. Isso não inclui esteróides e medicamentos 5-ASA
7. Doses estáveis ​​de medicamentos concomitantes
8. Eletrocardiograma (ECG) normal ou não clinicamente significativo, conforme avaliado pelo investigador na triagem
9. Teste de fezes negativo para Clostridium difficile e cultura fecal para patógenos padrão na triagem. Para organismo não patogênico, a inclusão ficará a critério do Investigador Principal (PI)
10. Sorologia negativa para HIV, Hepatite B (cAb e sAg), Hepatite C, HTLV e Sífilis na triagem
11. O sujeito é julgado pelo investigador principal como tendo boa saúde com base nos resultados de todas as investigações de triagem em combinação com o histórico médico e o exame físico

12. Testes de sangue clínicos antes da dosagem, avaliados no Dia 1 na Semana 0 e na Semana 8:

    1. Hb > 100g/L e WBC > 3,5 x 109/L e Plt > 100 x 109/L
    2. Creatinina < 1,5x LSN
    3. Bilirrubina total ≤ 34 µmol/L e ALT ≤ 2x LSN e GGT ≤ 2x LSN. Bilirrubina não conjugada elevada relacionada à síndrome de Gilbert é permitida
13. Teste de gravidez de urina negativo para mulheres com potencial para engravidar antes da dosagem, avaliado no Dia 1 na Semana 0 e na Semana 8

Critério de exclusão:

1. Um diagnóstico de colite ulcerativa ou DII não classificada
2. Pacientes virgens de tratamento para DC, definidos como pacientes que nunca receberam ou recusaram o tratamento padrão para DC
3. História de abuso clinicamente significativo de drogas ou álcool nos últimos 12 meses
4. Qualquer história de transtorno de imunodeficiência grave, exceto doença de Crohn
5. Pacientes com história de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda. História atual ou recente (dentro de 1 ano antes da triagem) de falha ou condição importante de órgão ou sistema, aguda ou crônica que, na opinião do investigador, deve impedir a inscrição, exceto doença de Crohn
6. História de ressecção intestinal ou cirurgia intra-abdominal nos 6 meses anteriores à visita 1 (triagem)
7. Requisito para intervenção cirúrgica, endoscópica ou radiológica imediata ou iminente para indicações incluindo (mas não limitadas a) megacólon tóxico, obstrução, hemorragia maciça, perfuração, sepse ou abscesso intra-abdominal ou perianal
8. Pacientes com ileostomia ou colostomia
9. Pacientes com síndrome do intestino curto (menos de 1,5 m de intestino delgado)
10. Complicação da doença de Crohn, como estenose/estenose, doença penetrante ou qualquer outra manifestação que possa exigir cirurgia. O sujeito recebeu enema ou supositório terapêutico, além do necessário para endoscopia, dentro de 14 dias antes da triagem e/ou durante o período de triagem
11. Pacientes que estão atualmente usando anticoagulantes, incluindo, entre outros, varfarina, heparina, enoxaparina, dabigatrana, apixabana, rivaroxabana (observe que agentes antiplaquetários, como aspirina até 325 mg diários ou clopidogrel, são permitidos)
12. Infecção clinicamente significativa atual, ou seja, infecção(ões) que requerem tratamento com anti-infecciosos intravenosos (IV) dentro de 30 dias antes da triagem ou anti-infecciosos orais para infecções não relacionadas à doença de Crohn dentro de 14 dias antes da visita de triagem
13. Indivíduo com uma infecção viral sistêmica ativa ou qualquer infecção viral ativa que, com base na avaliação clínica do investigador, torne o indivíduo inadequado para o estudo
14. História de tuberculose (TB), a menos que haja evidência documentada de conclusão de um curso completo de tratamento anti-TB antes da triagem. Para pacientes com TB latente, conforme definido por um médico especialista em TB, eles devem ter recebido tratamento profilático por no mínimo 4 semanas antes da dosagem
15. História de insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave (NYHA classe III ou IV), acidente vascular cerebral recente (dentro de 6 meses da triagem) e qualquer outra condição que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco pela participação no estudo
16. Indivíduo com história prévia de displasia do trato gastrointestinal ou com displasia em qualquer biópsia realizada durante a endoscopia de triagem ou endoscopia realizada dentro de 45 dias da linha de base, a menos que seja considerado um adenoma esporádico e tenha sido completamente removido

17. Anomalias laboratoriais significativas:

    Hb < 100g/L ou WBC < 3,5 x 109/L ou Plt < 100 x 109/L Creatinina > 1,5x LSN Bilirrubina total ≥ 34 µmol/L ou ALT ≥ 2x LSN ou GGT ≥ 2xULN. Bilirrubina não conjugada elevada relacionada à síndrome de Gilbert é permitida

18. Terapia anti-TNF, vedolizumabe ou ustequinumabe dentro de 8 semanas após o início do tratamento do estudo. Exposição à ciclosporina ou tacrolimus dentro de 2 semanas da data de consentimento antecipada do estudo
19. Sujeito atualmente recebendo nutrição parenteral total (TPN) ou planeja receber NPT a qualquer momento durante o estudo
20. Recebeu outro medicamento experimental dentro de 60 dias da data de consentimento antecipada do estudo ou 5 meias-vidas, o que for maior
21. Sujeito que recebeu anteriormente transplante de células-tronco
22. Evidência atual de displasia ou história de malignidade nos últimos 5 anos (exceto células escamosas tratadas com sucesso ou carcinoma basocelular, sem metástases ou carcinoma localizado in situ do colo do útero)
23. Pacientes grávidas e lactantes (as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo com fita reagente no início do estudo)
24. Doentes do sexo feminino com potencial para engravidar (i.e. não pós-menopausa ou esterilizados cirurgicamente) que não estão dispostos a usar métodos eficazes de contracepção (incluindo, mas não limitado a, contracepção hormonal, dispositivos intrauterinos, abstinência sexual, parceiro vasectomizado) para prevenir a gravidez ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até W21 visita
25. Pacientes do sexo masculino que não estão dispostos a usar um método eficaz de contracepção (incluindo, mas não se limitando ao uso de preservativo, vasectomia, abstinência sexual) durante o estudo até a visita da S21, ao se envolver em atividade sexual com uma mulher com potencial para engravidar
26. Alergia a qualquer componente/excipiente utilizado para a fabricação do TR004
27. O sujeito é considerado pelo investigador, por qualquer motivo, como um candidato inadequado para o estudo
28. Incapacidade de cumprir o protocolo do estudo