Treg-immunotherapie bij de ziekte van Crohn (TRIBUTE)

Inclusiecriteria:

1. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en in staat om te voldoen aan de protocolvereisten
2. Man of vrouw tussen de 18 en 80 jaar (inclusief).
3. Een diagnose van de ziekte van Crohn (CD) vastgesteld ≥3 maanden voorafgaand aan de toestemming volgens standaard klinische, radiologische, endoscopische en histologische criteria
4. Gedocumenteerde matige tot ernstige CD met een Crohn's Disease Activity Index (CDAI) >= 220 binnen 3 maanden na screening
5. Actieve CD (slijmvliesontsteking) inclusief ulceratie, zoals beoordeeld door colonoscopie bij screening
6. Het niet verdragen of reageren op ten minste 2 eerdere regels van standaard CD-medicatie bedoeld om remissie te induceren of te behouden, zoals bepaald door de verwijzende gastro-enteroloog. Voorbeelden van dergelijke medicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, azathioprine, mercaptopurine, methotrexaat of therapie met antitumornecrosefactor-antilichamen. Dit omvat niet steroïden en 5-ASA-medicijnen
7. Stabiele doses van gelijktijdig gebruikte medicijnen
8. Normaal of niet-klinisch significant elektrocardiogram (ECG), zoals beoordeeld door de onderzoeker bij de screening
9. Negatieve ontlastingstest voor Clostridium difficile en fecale kweek voor standaardpathogenen bij screening. Voor niet-pathogene organismen is opname naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI)
10. Negatieve serologie voor HIV, Hepatitis B (cAb en sAg), Hepatitis C, HTLV en Syfilis bij screening
11. Proefpersoon wordt door de hoofdonderzoeker beoordeeld als in verder goede gezondheid op basis van de resultaten van alle screeningsonderzoeken in combinatie met medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek

12. Klinische bloedtesten voorafgaand aan dosering, beoordeeld op dag 1 in week 0 en week 8:

    1. Hb > 100g/L en WBC > 3,5 x 109/L en Plt > 100 x 109/L
    2. Creatinine < 1,5x ULN
    3. Totaal bilirubine ≤ 34 µmol/L en ALAT ≤ 2x ULN en GGT ≤ 2xULN. Verhoogde ongeconjugeerde bilirubine gerelateerd aan het syndroom van Gilbert is toegestaan
13. Negatieve urine-zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden voorafgaand aan dosering, beoordeeld op dag 1 in week 0 en week 8

Uitsluitingscriteria:

1. Een diagnose van colitis ulcerosa of IBD-niet-geclassificeerd
2. CD-behandelingsnaïeve patiënten, gedefinieerd als patiënten die nooit standaard CD-behandeling hebben gekregen of hebben geweigerd
3. Geschiedenis van klinisch significant drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 12 maanden
4. Elke voorgeschiedenis van een ernstige immuundeficiëntiestoornis, behalve de ziekte van Crohn
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van longembolie of diepe veneuze trombose. Huidige of recente geschiedenis (binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening) van ernstig orgaan- of systeemfalen of aandoening, acuut of chronisch, die volgens de onderzoeker inschrijving zou moeten uitsluiten, behalve de ziekte van Crohn
6. Geschiedenis van darmresectie of intra-abdominale chirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan bezoek 1 (screening)
7. Vereiste voor onmiddellijke of dreigende chirurgische, endoscopische of radiologische interventie voor indicaties inclusief (maar niet beperkt tot) toxisch megacolon, obstructie, massale bloeding, perforatie, sepsis of intra-abdominaal of perianaal abces
8. Patiënten met een ileostoma of colostoma
9. Patiënten met kortedarmsyndroom (minder dan 1,5 m dunne darm)
10. Complicatie van de ziekte van Crohn, zoals vernauwingen/stenose, penetrerende ziekte of enige andere manifestatie waarvoor een operatie nodig kan zijn. Proefpersoon heeft therapeutisch klysma of zetpil gekregen, anders dan vereist voor endoscopie, binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening en/of tijdens de screeningperiode
11. Patiënten die momenteel anticoagulantia gebruiken, waaronder maar niet beperkt tot warfarine, heparine, enoxaparine, dabigatran, apixaban, rivaroxaban (merk op dat bloedplaatjesaggregatieremmers zoals aspirine tot 325 mg per dag of clopidogrel zijn toegestaan)
12. Huidige medisch significante infectie, d.w.z. infectie(s) die behandeling vereisen met intraveneuze (IV) infectiewerende middelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of orale anti-infectieuze middelen voor niet aan de ziekte van Crohn gerelateerde infecties binnen 14 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek
13. Proefpersoon met een actieve systemische virale infectie of een actieve virale infectie die op basis van de klinische beoordeling van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek
14. Voorgeschiedenis van tuberculose (tbc), tenzij er gedocumenteerd bewijs is van voltooiing van een volledige kuur tegen tuberculose voorafgaand aan de screening. Voor patiënten met latente tuberculose, zoals gedefinieerd door een arts die gespecialiseerd is in tuberculose, moeten ze minimaal 4 weken profylactisch zijn behandeld voordat ze worden toegediend
15. Geschiedenis van matig tot ernstig congestief hartfalen (NYHA klasse III of IV), recent cerebrovasculair accident (binnen 6 maanden na screening) en elke andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar zou brengen door deelname aan het onderzoek
16. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van dysplasie van het maagdarmkanaal, of dysplasie gevonden in een biopsie uitgevoerd tijdens de screeningsendoscopie of endoscopie uitgevoerd binnen 45 dagen na baseline, tenzij dit wordt beschouwd als een sporadisch adenoom en volledig is verwijderd

17. Significante laboratoriumafwijkingen:

    Hb < 100g/L of WBC < 3,5 x 109/L of Plt < 100 x 109/L Creatinine > 1,5x ULN Totaal bilirubine ≥ 34 µmol/L of ALT ≥ 2x ULN of GGT ≥ 2xULN. Verhoogde ongeconjugeerde bilirubine gerelateerd aan het syndroom van Gilbert is toegestaan

18. Behandeling met anti-TNF, vedolizumab of ustekinumab binnen 8 weken na aanvang van de studiebehandeling. Blootstelling aan ciclosporine of tacrolimus binnen 2 weken na de verwachte onderzoeksdatum van toestemming
19. Proefpersoon die momenteel totale parenterale voeding (TPV) krijgt of van plan is om op enig moment in de loop van het onderzoek TPN te krijgen
20. Kreeg een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 60 dagen na de verwachte onderzoeksdatum van toestemming of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is
21. Proefpersoon die eerder een stamceltransplantatie heeft ondergaan
22. Actueel bewijs van dysplasie of voorgeschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar (behalve met succes behandeld plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom, zonder metastasen of gelokaliseerd carcinoom in situ van de cervix)
23. Zwangere patiënten en patiënten die borstvoeding geven (vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een negatieve dipstick-zwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek)
24. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. niet postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd) die geen effectieve anticonceptiemethoden willen gebruiken (inclusief maar niet beperkt tot hormonale anticonceptie, spiraaltjes, seksuele onthouding, gesteriliseerde partner) om zwangerschap te voorkomen of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor de duur van de proef tot W21 bezoek
25. Mannelijke patiënten die geen effectieve anticonceptiemethode willen gebruiken (inclusief maar niet beperkt tot condoomgebruik, vasectomie, seksuele onthouding) voor de duur van het onderzoek tot aan het W21-bezoek, wanneer zij seksuele activiteit hebben met een vrouw die zwanger kan worden
26. Allergie voor elk bestanddeel / hulpstof gebruikt voor de vervaardiging van TR004
27. De proefpersoon wordt om welke reden dan ook door de onderzoeker beschouwd als een ongeschikte kandidaat voor het onderzoek
28. Onvermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol