Imunoterapie Treg u Crohnovy choroby (TRIBUTE)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a schopen splnit požadavky protokolu
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 80 let (včetně).
3. Diagnóza Crohnovy choroby (CD) stanovená ≥ 3 měsíce před souhlasem podle standardních klinických, radiologických, endoskopických a histologických kritérií
4. Zdokumentované středně těžké až těžké CD s indexem aktivity Crohnovy choroby (CDAI) >= 220 během 3 měsíců od screeningu
5. Aktivní CD (zánět sliznice) včetně ulcerace, jak bylo hodnoceno kolonoskopií při screeningu
6. Selhání při tolerování nebo nereagování na alespoň 2 předchozí linie standardní léčby CD určené k navození nebo udržení remise, jak stanoví odesílající gastroenterolog. Příklady takových léků zahrnují, aniž by byl výčet omezující, azathioprin, merkaptopurin, methotrexát nebo terapii protilátkami proti nádorovému nekrotickému faktoru. To nezahrnuje steroidy a léky 5-ASA
7. Stabilní dávky souběžně podávaných léků
8. Normální nebo klinicky nevýznamný elektrokardiogram (EKG), jak vyhodnotil zkoušející při screeningu
9. Negativní test stolice na Clostridium difficile a kultivace stolice na standardní patogeny při screeningu. U nepatogenních organismů bude zařazení na uvážení hlavního zkoušejícího (PI).
10. Negativní sérologie na HIV, hepatitidu B (cAb a sAg), hepatitidu C, HTLV a syfilis při screeningu
11. Subjekt je na základě výsledků všech screeningových vyšetření v kombinaci s anamnézou a fyzikálním vyšetřením posouzen hlavním zkoušejícím jako jinak dobrý.

12. Klinické krevní testy před podáním dávky, hodnocené v den 1 v týdnu 0 a týdnu 8:

    1. Hb > 100 g/l a WBC > 3,5 x 109/l a PLT > 100 x 109/l
    2. Kreatinin < 1,5x ULN
    3. Celkový bilirubin ≤ 34 µmol/l a ALT ≤ 2x ULN a GGT ≤ 2x ULN. Zvýšený nekonjugovaný bilirubin související s Gilbertovým syndromem je povolen
13. Negativní močový těhotenský test u žen ve fertilním věku před podáním dávky, hodnocený v den 1 v týdnu 0 a týdnu 8

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza ulcerózní kolitidy nebo IBD-neklasifikována
2. Pacienti dosud neléčení CD, definovaní jako pacienti, kteří nikdy nedostali nebo odmítli standardní léčbu CD
3. Anamnéza klinicky významného zneužívání drog nebo alkoholu v posledních 12 měsících
4. Jakákoli anamnéza závažné poruchy imunitní nedostatečnosti, kromě Crohnovy choroby
5. Pacienti s plicní embolií nebo hlubokou žilní trombózou v anamnéze. Současná nebo nedávná anamnéza (do 1 roku před screeningem) závažného selhání orgánu nebo systému nebo stavu, akutního nebo chronického, které by podle názoru zkoušejícího mělo zabránit zařazení, s výjimkou Crohnovy choroby
6. Anamnéza intestinální resekce nebo intraabdominální operace během 6 měsíců před návštěvou 1 (screening)
7. Požadavek na okamžitou nebo bezprostřední chirurgickou, endoskopickou nebo radiologickou intervenci pro indikace včetně (ale nejen) toxického megakolonu, obstrukce, masivního krvácení, perforace, sepse nebo intraabdominálního nebo perianálního abscesu
8. Pacienti s ileostomií nebo kolostomií
9. Pacienti se syndromem krátkého střeva (méně než 1,5 m tenkého střeva)
10. Komplikace Crohnovy choroby, jako je striktura/stenóza, penetrující onemocnění nebo jakýkoli jiný projev, který může vyžadovat chirurgický zákrok. Subjekt dostal terapeutický klystýr nebo čípek, jiný než požadovaný pro endoskopii, během 14 dnů před screeningem a/nebo během období screeningu
11. Pacienti, kteří v současné době užívají antikoagulancia, mimo jiné warfarin, heparin, enoxaparin, dabigatran, apixaban, rivaroxaban (všimněte si, že jsou povoleny protidestičkové látky, jako je aspirin až do 325 mg denně nebo klopidogrel)
12. Současná lékařsky závažná infekce, tj. infekce vyžadující léčbu intravenózními (IV) antiinfekčními látkami během 30 dnů před screeningem nebo perorálními antiinfekčními látkami na infekce nesouvisející s Crohnovou chorobou během 14 dnů před screeningovou návštěvou
13. Subjekt s aktivní systémovou virovou infekcí nebo jakoukoli aktivní virovou infekcí, která na základě klinického hodnocení zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro studii
14. Anamnéza tuberkulózy (TBC), pokud neexistuje dokumentovaný důkaz o dokončení úplného cyklu anti-TB léčby před screeningem. U pacientů s latentní TBC, jak je definováno lékařem specializovaným na TBC, musí být před podáním dávky profylaktická léčba po dobu minimálně 4 týdnů
15. Anamnéza středně těžkého až těžkého městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV NYHA), nedávná cerebrovaskulární příhoda (do 6 měsíců od screeningu) a jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího vystavil subjekt riziku účastí ve studii
16. Subjekt s předchozí anamnézou dysplazie gastrointestinálního traktu nebo u kterého byla zjištěna dysplazie při jakékoli biopsii provedené během screeningové endoskopie nebo endoskopie provedené do 45 dnů od výchozího stavu, pokud se nepovažuje za sporadický adenom a nebyl zcela odstraněn

17. Významné laboratorní abnormality:

    Hb < 100 g/l nebo WBC < 3,5 x 109/l nebo Plt < 100 x 109/l Kreatinin > 1,5 x ULN Celkový bilirubin ≥ 34 µmol/l nebo ALT ≥ 2 x ULN nebo GGT ≥ 2 x ULN. Zvýšený nekonjugovaný bilirubin související s Gilbertovým syndromem je povolen

18. Léčba anti-TNF, vedolizumabem nebo ustekinumabem do 8 týdnů od zahájení studijní léčby. Expozice cyklosporinu nebo takrolimu do 2 týdnů od předpokládaného data souhlasu se studií
19. Subjekt v současné době dostává úplnou parenterální výživu (TPN) nebo plánuje dostávat TPN kdykoli v průběhu studie
20. Obdržel(a) další hodnocený lék do 60 dnů od předpokládaného data souhlasu studie nebo 5 poločasů rozpadu podle toho, co je větší
21. Subjekt, který dříve podstoupil transplantaci kmenových buněk
22. Současné známky dysplazie nebo malignity v anamnéze za posledních 5 let (kromě úspěšně léčeného spinocelulárního nebo bazaliomu, bez metastáz nebo lokalizovaného karcinomu in situ děložního čípku)
23. Těhotné a kojící pacientky (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při vstupu do studie)
24. Pacientky ve fertilním věku (tj. nejsou po menopauze nebo chirurgicky sterilizované), kteří nejsou ochotni používat účinné metody antikoncepce (včetně hormonální antikoncepce, nitroděložních tělísek, sexuální abstinence, vazektomie partnera) k zabránění těhotenství nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu trvání studie do návštěvy W21
25. Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce (včetně, ale bez omezení na použití kondomu, vasektomie, sexuální abstinence) po dobu trvání studie až do návštěvy W21, když se zapojí do sexuální aktivity se ženou ve fertilním věku
26. Alergie na jakoukoli složku / pomocnou látku použitou k výrobě TR004
27. Subjekt je zkoušejícím z jakéhokoli důvodu považován za nevhodného kandidáta pro studii
28. Neschopnost dodržet protokol studie