Immunoterapia Treg nella malattia di Crohn (TRIBUTE)

Criterio di inclusione:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo
2. Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e gli 80 anni (inclusi).
3. Una diagnosi di malattia di Crohn (MC) stabilita ≥3 mesi prima del consenso in base a criteri clinici, radiologici, endoscopici e istologici standard
4. MC documentata da moderata a grave con un indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) >= 220 entro 3 mesi dallo screening
5. CD attiva (infiammazione della mucosa) inclusa ulcerazione, valutata mediante colonscopia allo screening
6. Mancata tolleranza o risposta ad almeno 2 linee precedenti di farmaci standard per CD destinati a indurre o mantenere la remissione, come determinato dal gastroenterologo di riferimento. Esempi di tali farmaci includono, ma non sono limitati a, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato o terapia con anticorpi anti-fattore di necrosi tumorale. Questo non include steroidi e farmaci 5-ASA
7. Dosi stabili di farmaci concomitanti
8. Elettrocardiogramma (ECG) normale o non clinicamente significativo, valutato dallo sperimentatore allo screening
9. Test delle feci negativo per Clostridium difficile e coltura fecale per patogeni standard allo screening. Per l'organismo non patogeno, l'inclusione sarà a discrezione del Principal Investigator (PI)
10. Sierologia negativa per HIV, Epatite B (cAb e sAg), Epatite C, HTLV e Sifilide allo screening
11. Il soggetto è giudicato dal ricercatore principale in buona salute sulla base dei risultati di tutte le indagini di screening in combinazione con l'anamnesi e l'esame fisico

12. Analisi cliniche del sangue prima della somministrazione, valutate il giorno 1 alla settimana 0 e alla settimana 8:

    1. Hb > 100 g/L e WBC > 3,5 x 109/L e Plt > 100 x 109/L
    2. Creatinina < 1,5x ULN
    3. Bilirubina totale ≤ 34 µmol/L e ALT ≤ 2x ULN e GGT ≤ 2x ULN. È consentita la bilirubina non coniugata elevata correlata alla sindrome di Gilbert
13. Test di gravidanza sulle urine negativo per donne in età fertile prima della somministrazione, valutato il giorno 1 alla settimana 0 e alla settimana 8

Criteri di esclusione:

1. Una diagnosi di colite ulcerosa o IBD non classificata
2. Pazienti naïve al trattamento per CD, definiti come pazienti che non hanno mai ricevuto o hanno rifiutato il trattamento standard per CD
3. Storia di abuso di droghe o alcol clinicamente significativo negli ultimi 12 mesi
4. Qualsiasi storia di grave disturbo da immunodeficienza, ad eccezione del morbo di Crohn
5. Pazienti con una storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Anamnesi attuale o recente (entro 1 anno prima dello screening) di insufficienza o condizione di organi o sistemi importanti, acuta o cronica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dovrebbe precludere l'arruolamento, ad eccezione del morbo di Crohn
6. Anamnesi di resezione intestinale o chirurgia intra-addominale nei 6 mesi precedenti la visita 1 (screening)
7. Necessità di intervento chirurgico, endoscopico o radiologico immediato o imminente per indicazioni che includono (ma non solo) megacolon tossico, ostruzione, emorragia massiva, perforazione, sepsi o ascesso intra-addominale o perianale
8. Pazienti con ileostomia o colostomia
9. Pazienti con sindrome dell'intestino corto (meno di 1,5 m di intestino tenue)
10. Complicanza della malattia di Crohn come stenosi/stenosi, malattia penetrante o qualsiasi altra manifestazione che potrebbe richiedere un intervento chirurgico. Il soggetto ha ricevuto un clistere terapeutico o una supposta, diversi da quelli richiesti per l'endoscopia, entro 14 giorni prima dello screening e/o durante il periodo di screening
11. Pazienti che stanno attualmente utilizzando anticoagulanti inclusi ma non limitati a warfarin, eparina, enoxaparina, dabigatran, apixaban, rivaroxaban (si noti che sono consentiti agenti antipiastrinici come l'aspirina fino a 325 mg al giorno o clopidogrel)
12. Infezione clinicamente significativa in corso, ovvero infezioni che richiedono un trattamento con anti-infettivi per via endovenosa (IV) entro 30 giorni prima dello screening o anti-infettivi orali per infezioni non correlate alla malattia di Crohn entro 14 giorni prima della visita di screening
13. Soggetto con un'infezione virale sistemica attiva o qualsiasi infezione virale attiva che, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore, rende il soggetto non idoneo allo studio
14. Storia di tubercolosi (TB), a meno che non vi siano prove documentate del completamento di un ciclo completo di trattamento anti-TB prima dello screening. Per i pazienti con tubercolosi latente, come definito da un medico specializzato in tubercolosi, devono aver ricevuto un trattamento profilattico per almeno 4 settimane prima della somministrazione
15. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia da moderata a grave (classe NYHA III o IV), incidente cerebrovascolare recente (entro 6 mesi dallo screening) e qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a rischio il soggetto per la partecipazione allo studio
16. Soggetto con una precedente storia di displasia del tratto gastrointestinale, o con displasia rilevata in qualsiasi biopsia eseguita durante l'endoscopia di screening o l'endoscopia eseguita entro 45 giorni dal basale, a meno che questo non sia considerato un adenoma sporadico ed è stato completamente rimosso

17. Anomalie di laboratorio significative:

    Hb < 100 g/L o WBC < 3,5 x 109/L o Plt < 100 x 109/L Creatinina > 1,5 x ULN Bilirubina totale ≥ 34 µmol/L o ALT ≥ 2 x ULN o GGT ≥ 2 x ULN. È consentita la bilirubina non coniugata elevata correlata alla sindrome di Gilbert

18. Terapia anti-TNF, vedolizumab o ustekinumab entro 8 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Esposizione a ciclosporina o tacrolimus entro 2 settimane dalla data prevista del consenso allo studio
19. - Soggetto che attualmente riceve nutrizione parenterale totale (TPN) o prevede di ricevere TPN in qualsiasi momento durante il corso dello studio
20. - Ricevuto un altro farmaco sperimentale entro 60 giorni dalla data prevista del consenso allo studio o 5 emivite, a seconda di quale sia maggiore
21. Soggetto che ha ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali
22. Evidenza attuale di displasia o storia di malignità negli ultimi 5 anni (eccetto carcinoma a cellule squamose o basocellulari trattato con successo, senza metastasi o carcinoma localizzato in situ della cervice)
23. Pazienti in gravidanza e in allattamento (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza con dipstick negativo all'ingresso nello studio)
24. Pazienti di sesso femminile in età fertile (es. non post-menopausa o sterilizzati chirurgicamente) che non sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci (inclusi ma non limitati a contraccezione ormonale, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale, partner vasectomizzato) per prevenire la gravidanza o astenersi dall'attività eterosessuale per la durata dello studio fino alla visita W21
25. Pazienti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (incluso ma non limitato all'uso di preservativo, vasectomia, astinenza sessuale) per la durata dello studio fino alla visita W21, quando intraprendono attività sessuale con una donna in età fertile
26. Allergia a qualsiasi componente/eccipiente utilizzato per la produzione di TR004
27. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore, per qualsiasi motivo, un candidato non idoneo per lo studio
28. Incapacità di rispettare il protocollo di studio