Inmunoterapia Treg en la enfermedad de Crohn (TRIBUTE)

Criterios de inclusión:

1. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo
2. Hombre o mujer de 18 a 80 años (inclusive) de edad
3. Un diagnóstico de enfermedad de Crohn (EC) establecido ≥3 meses antes del consentimiento mediante criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos estándar
4. EC de moderada a grave documentada con un índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) >= 220 dentro de los 3 meses posteriores a la selección
5. CD activa (inflamación de la mucosa) incluida la ulceración, según lo evaluado por colonoscopia en la selección
6. Incapacidad para tolerar o responder a al menos 2 líneas previas de medicación estándar para la EC destinadas a inducir o mantener la remisión, según lo determine el gastroenterólogo remitente. Los ejemplos de dichos medicamentos incluyen, entre otros, azatioprina, mercaptopurina, metotrexato o terapia con anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral. Esto no incluye esteroides y medicamentos 5-ASA
7. Dosis estables de medicamentos concomitantes
8. Electrocardiograma (ECG) normal o no clínicamente significativo, según lo evaluado por el investigador en la selección
9. Prueba de heces negativa para Clostridium difficile y cultivo fecal para patógenos estándar en la selección. Para organismos no patógenos, la inclusión quedará a discreción del Investigador Principal (PI)
10. Serología negativa para VIH, Hepatitis B (cAb y sAg), Hepatitis C, HTLV y Sífilis en la selección
11. El investigador principal considera que el sujeto goza de buena salud según los resultados de todas las investigaciones de detección en combinación con el historial médico y el examen físico.

12. Análisis clínicos de sangre antes de la dosificación, evaluados el día 1 en la semana 0 y la semana 8:

    1. Hb > 100 g/L y WBC > 3,5 x 109/L y Plt > 100 x 109/L
    2. Creatinina < 1,5x LSN
    3. Bilirrubina total ≤ 34 µmol/L y ALT ≤ 2x ULN y GGT ≤ 2xLSN. Se permite la bilirrubina no conjugada elevada relacionada con el síndrome de Gilbert
13. Prueba de embarazo en orina negativa para mujeres en edad fértil antes de la dosificación, evaluada el día 1 en la semana 0 y la semana 8

Criterio de exclusión:

1. Un diagnóstico de colitis ulcerosa o EII-sin clasificar
2. Pacientes sin tratamiento previo para la EC, definidos como pacientes que nunca han recibido o han rechazado el tratamiento estándar para la EC
3. Historial de abuso de drogas o alcohol clínicamente significativo en los últimos 12 meses
4. Cualquier antecedente de trastorno de inmunodeficiencia mayor, excepto la enfermedad de Crohn
5. Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. Antecedentes actuales o recientes (dentro del año anterior a la selección) de falla o afección de un órgano o sistema importante, aguda o crónica que, en opinión del investigador, debería impedir la inscripción, excepto la enfermedad de Crohn.
6. Antecedentes de resección intestinal o cirugía intraabdominal en los 6 meses anteriores a la visita 1 (detección)
7. Requerimiento de intervención quirúrgica, endoscópica o radiológica inmediata o inminente para indicaciones que incluyen (pero no se limitan a) megacolon tóxico, obstrucción, hemorragia masiva, perforación, sepsis o absceso intraabdominal o perianal
8. Pacientes con ileostomía o colostomía
9. Pacientes con síndrome de intestino corto (menos de 1,5 m de intestino delgado)
10. Complicación de la enfermedad de Crohn como estenosis/estenosis, enfermedad penetrante o cualquier otra manifestación que pueda requerir cirugía. El sujeto ha recibido un enema o supositorio terapéutico, además del requerido para la endoscopia, dentro de los 14 días anteriores a la selección y/o durante el período de selección.
11. Pacientes que actualmente usan anticoagulantes, incluidos, entre otros, warfarina, heparina, enoxaparina, dabigatrán, apixabán, rivaroxabán (tenga en cuenta que se permiten agentes antiplaquetarios como aspirina hasta 325 mg diarios o clopidogrel)
12. Infección médicamente significativa actual, es decir, infección(es) que requiere tratamiento con antiinfecciosos intravenosos (IV) dentro de los 30 días previos a la selección o antiinfecciosos orales para infecciones no relacionadas con la enfermedad de Crohn dentro de los 14 días previos a la visita de selección
13. Sujeto con una infección viral sistémica activa o cualquier infección viral activa que, según la evaluación clínica del investigador, hace que el sujeto no sea apto para el estudio
14. Antecedentes de tuberculosis (TB), a menos que exista evidencia documentada de haber completado un curso completo de tratamiento antituberculoso antes de la selección. Para los pacientes con TB latente, según la definición de un médico especialista en TB, deben haber recibido tratamiento profiláctico durante un mínimo de 4 semanas antes de la dosificación.
15. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave (clase III o IV de la NYHA), accidente cerebrovascular reciente (dentro de los 6 meses previos a la selección) y cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo por su participación en el estudio
16. Sujeto con antecedentes previos de displasia del tracto gastrointestinal, o que se haya encontrado que tiene displasia en cualquier biopsia realizada durante la endoscopia de detección o endoscopia realizada dentro de los 45 días del inicio, a menos que se considere un adenoma esporádico y se haya extirpado por completo

17. Anormalidades significativas de laboratorio:

    Hb < 100 g/L o WBC < 3,5 x 109/L o Plt < 100 x 109/L Creatinina > 1,5x LSN Bilirrubina total ≥ 34 µmol/L o ALT ≥ 2x LSN o GGT ≥ 2x LSN. Se permite la bilirrubina no conjugada elevada relacionada con el síndrome de Gilbert

18. Terapia anti-TNF, vedolizumab o ustekinumab dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Exposición a ciclosporina o tacrolimus dentro de las 2 semanas previas a la fecha prevista del consentimiento del estudio
19. Sujeto que actualmente recibe nutrición parenteral total (TPN) o planea recibir TPN en cualquier momento durante el curso del estudio
20. Recibió otro fármaco en investigación dentro de los 60 días de la fecha de consentimiento anticipada del estudio o 5 vidas medias, lo que sea mayor
21. Sujeto que recibió previamente un trasplante de células madre
22. Evidencia actual de displasia o antecedentes de malignidad en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células escamosas o de células basales tratado con éxito, sin metástasis o carcinoma in situ localizado del cuello uterino)
23. Pacientes embarazadas y lactantes (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo con tira reactiva negativa al ingresar al estudio)
24. Pacientes mujeres en edad fértil (es decir, no posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente) que no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos (incluidos, entre otros, anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos, abstinencia sexual, pareja vasectomizada) para prevenir el embarazo o abstenerse de la actividad heterosexual durante la duración del ensayo hasta W21 visita
25. Pacientes masculinos que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo efectivo (incluido, entre otros, el uso de condones, vasectomía, abstinencia sexual) durante la duración del estudio hasta la visita S21, cuando participen en actividades sexuales con una mujer en edad fértil
26. Alergia a cualquier componente/excipiente utilizado para la fabricación de TR004
27. El sujeto es considerado por el investigador, por cualquier motivo, como un candidato inadecuado para el estudio.
28. Incapacidad para cumplir con el protocolo de estudio.