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复发性 H3 K27M 突变神经胶质瘤成人中的 ONC201

2025年7月24日 更新者：Chimerix

ONC201 在成人复发性高级别胶质瘤中的 II 期开放标签研究

该 II 期试验的主要目的是确定 ONC201（一种口服小分子亚胺吡啶酮 DRD2 拮抗剂）在患有复发性高级别神经胶质瘤的成年受试者中的疗效和安全性。 本研究将检验组蛋白 H3 K27M 突变对胶质瘤中口服 ONC201 敏感的研究假设。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

这项研究包括2个臂：

  • ARM A包括复发性H3 K27M突变胶质瘤的患者。

  • 臂B包括复发性H3 K27M突变神经胶质瘤的患者，但排除了以下患者：

    • 原发性恶性病变位于PON或脊髓中。
    • 非典型的非核细胞组织学，例如外膜瘤，神经节瘤和多形黄色腹腔细胞瘤，或毛细胞星形胶质细胞瘤和亚依赖型巨型巨细胞星形胶质细胞瘤（SEGA）。
    • > 4剂> 7.5 mg/kg的先前贝伐单抗治疗

患者每周一次接受Dordaviprone（ONC201）625 mg。

dordaviprone（ONC201）的主要评估涉及根据神经肿瘤学（RANO）高级神经胶质瘤（HGG）的神经肿瘤学（RANO）标准评估其抗肿瘤活性。 还评估了安全性，并进行了评估，包括报告不良事件，以及生命体征和临床实验室结果的测量。

这项研究由行政方案修正案终止（2023年1月17日）。 终止该研究的决定与Dordaviprone（ONC201）的任何安全问题无关。 在研究终止研究之前，总共招募了73例患者，并至少接受了1剂dordaviprone（ONC201）。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

73

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • California
      • San Francisco、California、美国、94143-0112
        • University of California, San Francisco
      • Stanford、California、美国、94305
        • Stanford Cancer Center
    • Michigan
      • Ann Arbor、Michigan、美国、48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Minneapolis、Minnesota、美国、55455
        • University of Minnesota
    • New York
      • New York、New York、美国、10032
        • Columbia University
      • New York、New York、美国、10016
        • New York University School of Medicine
    • North Carolina
      • Charlotte、North Carolina、美国、28204
        • Levine Cancer Institute
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • Hospital of the University of Pennsylvania
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • MD Anderson Cancer Center

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的实验室中，通过对任何神经胶质瘤肿瘤样本进行免疫组织化学或 DNA 测序测试，在任何肿瘤样本中组织学证实诊断为高级别神经胶质瘤 (HGG) 并检测到组蛋白 H3 K27M 突变的存在。
  2. 根据 RANO-HGG 标准定义的对比增强脑 CT 或 MRI 上有明确的进展性疾病证据，或者在诊断性活检中记录了复发性神经胶质瘤。
  3. RANO-HGG 标准可测量的疾病。
  4. 患者之前必须接受过至少放疗的治疗。
  5. 放疗和/或化疗的复发不超过两次。 单独使用贝伐珠单抗治疗放射性坏死、假性进展或治疗效果不佳将不视为复发。

  6. 从完成放射治疗到第一次服用 ONC201 之间至少间隔 90 天。 如果患者在放疗后 90 天内，如果他们满足以下一项或多项标准，他们可能仍然符合条件。

    1. 进行性肿瘤超出治疗研究者确定的原始高剂量放疗靶体积，或
    2. 通过活检或切除对肿瘤进行组织学确认，或
    3. 核医学成像、MR 波谱学或 MR 灌注成像符合真正的进展性疾病，而不是注册后 28 天内获得的假性进展或放射性坏死。
  7. 从预定的研究治疗计划开始，必须经过以下时间段：任何研究药物的 5 个半衰期，细胞毒性治疗的 4 周（替莫唑胺的 23 天和亚硝基脲的 6 周除外），抗体的 6 周，或4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）来自其他抗肿瘤疗法。
  8. 所有与既往治疗（化疗、放疗和/或手术）相关的 1 级以上不良事件必须解决为 1 级或基线，脱发和 ≤ 2 级感觉神经病变或其他 ≤ 2 级不构成基于安全风险的除外根据调查员的判断，是可以接受的。
  9. 年龄≥18 岁的男性或女性。
  10. Karnofsky 绩效状态 (KPS) ≥ 60（参见附录 A）。

  11. 如下定义的足够的器官和骨髓功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 14 天内进行：

    • 白细胞 ≥ 3,000/mcL
    • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
    • 血小板 ≥ 75,000/mcL
    • 血红蛋白 > 8.0 毫克/分升
    • 总胆红素≤ 2.0 x 正常上限
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 × 正常上限
    • 肌酐≤ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2 适用于肌酐水平高于正常水平的患者。
  12. 在研究药物开始前 14 天内进行对比增强头部 CT 或脑部 MRI 和整个脊柱 MRI。
  13. 在基线 CT 或 MRI 扫描之前，皮质类固醇剂量必须稳定或减少至少 3 天。

  14. ONC201 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，育龄妇女 (WOCBP) 和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及最后一次治疗后的 30 天内采取充分的避孕措施。 高效的避孕措施包括： 筛选前 2 个或更多月经周期稳定使用口服避孕药，例如联合雌激素和孕激素以及仅使用孕激素的激素避孕药或其他处方药避孕药；宫内节育器 [IUD]；宫内激素释放系统 (IUS)；双侧输卵管结扎；输精管切除术和性禁欲。

    1. WOCBP 必须在开始给药后 28 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。
    2. 有记录的输精管结扎术的男性不需要避孕。
    3. 绝经后妇女必须闭经至少 12 个月才能被视为具有生育潜力。
    4. 对于有记录的子宫切除术或输卵管结扎术的女性，不需要进行妊娠试验和避孕。
  15. 如果无法提交肿瘤块，则可提供肿瘤表面积至少为 1 平方厘米的石蜡包埋或冷冻肿瘤组织块，或 20 张来自肿瘤组织标本的未染色载玻片。 如果患者仅进行了立体定向活检，则经主办方事先批准可以接受 5 个未染色的载玻片，但必须尽一切努力获得尽可能接近 20 个载玻片。
  16. 能够吞咽和保留口服药物
  17. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 只有具有同意能力的受试者才会被纳入研究。

排除标准：

  1. B组：位于脑桥或脊髓的原发性恶性病变。
  2. B 组：非典型的非星形细胞组织学，例如室管膜瘤、神经节瘤和多形性黄色星形细胞瘤，或毛细胞星形细胞瘤和室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA)。
  3. B 组：先前贝伐珠单抗治疗 >4 剂 >7.5 mg/Kg
  4. 归因于与 ONC201 或其赋形剂具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史（见第 8 节）。
  5. 当前或计划参与研究药物的研究或使用研究设备。
  6. 存在弥漫性软脑膜疾病或脑脊液播散的证据。
  7. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染或精神疾病/社交情况，这些都会限制对研究要求的遵守。
  8. 需要全身治疗的活动性感染。
  9. 孕妇和/或哺乳期妇女或无法在研究期间和最后一剂研究药物后 30 天内继续使用避孕药具。 ONC201 是一种新型药物，具有未知的致畸或堕胎作用。 由于哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，继发于母亲接受 ONC201 治疗，如果母亲接受 ONC201 治疗，则应停止母乳喂养。
  10. 联合抗逆转录病毒疗法的已知 HIV 阳性测试。
  11. 已知的心律失常病史，包括心房颤动、快速性心律失常或心动过缓，除非心律失常得到控制，并且心脏病学已批准患者接受 ONC 201。 接受已知会延长 QT 间期的治疗药物将被排除在外。 最近 3 个月内的 CHF、MI 或中风病史将被排除在外。
  12. 活跃的非法药物使用或酒精中毒的诊断。
  13. 具有已知 IDH1（异柠檬酸脱氢酶 1）或已知 IDH2 突变的肿瘤，通过 IDH1 R132H 变体的免疫组织化学或直接测序确定。 与 IDH1/2 野生型神经胶质瘤相比，IDH1/2 突变神经胶质瘤的总体存活率明显更长（Parsons 等人，2008 年；Yan 等人，2009 年），表明 IDH1/2 突变神经胶质瘤具有明显的自然生存期历史。
  14. 具有已知 1p/19q 共缺失的肿瘤。
  15. 在研究药物开始后 3 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
  16. 基线疾病评估后 2 周内的任何手术（不包括较小的诊断程序，如淋巴结活检）；或未从先前程序的任何副作用中完全恢复。 从研究治疗开始，立体定向脑活检间隔 1 周是可以接受的。
  17. 在研究的治疗阶段和开始研究药物给药前 72 小时内同时使用强效 CYP3A4/5 抑制剂。
  18. 在研究的治疗阶段和开始治疗前 2 周内同时使用强效 CYP3A4/5 诱导剂，包括酶诱导抗癫痫药物 (EIAED)（参见附录 B）。 允许同时使用地塞米松。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：臂a

患者每周一次接受625 mg dordaviprone（ONC201）。

ARM A包括复发性H3 K27M突变神经胶质瘤患者，包括那些具有弥漫性固有性蓬托马瘤（DIPG），原发性脊柱肿瘤和一些非典型组织学的患者。
药品：Dordaviprone（ONC201）
Dordaviprone（ONC201）是一种中枢神经系统（CNS） - 小分子丙吡啶酮，充当线粒体酪蛋白酶蛋白酶P（CLPP）激动剂和多巴胺受体D2（DRD2）拮抗剂。
其他名称：
  • 多达维酮
实验性的：臂b

患者每周一次接受625 mg dordaviprone（ONC201）。

臂B包括复发性H3 K27M突变神经胶质瘤的患者，但排除了以下患者：

  • 原发性恶性病变位于PON或脊髓中。
  • 非典型的非核细胞组织学，例如外膜瘤，神经节瘤和多形黄色腹腔细胞瘤，或毛细胞星形胶质细胞瘤和亚依赖型巨型巨细胞星形胶质细胞瘤（SEGA）。
  • > 4剂> 7.5 mg/kg的先前贝伐单抗治疗
药品：Dordaviprone（ONC201）
Dordaviprone（ONC201）是一种中枢神经系统（CNS） - 小分子丙吡啶酮，充当线粒体酪蛋白酶蛋白酶P（CLPP）激动剂和多巴胺受体D2（DRD2）拮抗剂。
其他名称：
  • 多达维酮

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
总体反应的患者数量
大体时间：从研究治疗到研究完成，平均1年

通过响应评估在射线照相成像上对靶病变的神经肿瘤（RANO）标准的响应评估的定量阈值是完全反应（CR）的所有目标病变的消失。部分响应（PR）需要降低基线目标病变垂直直径的产物总和≥50％。 RANO反应的其他考虑因素包括评估非靶向病变，皮质类固醇和性能状况。 总体缓解率是获得CR或PR的患者的比例。 肿瘤评估是在治疗开始后的8周（±1周），此后每8周（±1周）进行。

分析中包括所有接受至少一剂dordaviprone（ONC201）的患者，包括弥漫性内在蓬托神经胶质瘤（DIPG）或原发性脊柱肿瘤的患者，由于解剖学或成像限制，使用RANO-HGG标准不可评估使用RANO-HGG标准来评估这些肿瘤。
从研究治疗到研究完成，平均1年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
响应持续时间（DOR）
大体时间：每拉诺（Rano）的客观反应（完全反应或部分反应）到疾病进展或死亡，长达40.6个月。
DOR被定义为从第一个记录的反应到最早的疾病进展或死亡日期的时间，以先到者为准。 在分析时未进步或死亡的患者对最后一次足够的肿瘤评估进行了审查。
每拉诺（Rano）的客观反应（完全反应或部分反应）到疾病进展或死亡，长达40.6个月。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Chimerix

合作者

Oncoceutics, Inc.

调查人员

  • 研究主任：Allen Mellemed, MD、Chimerix, Inc.

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年10月30日

初级完成 (实际的)

2022年12月31日

研究完成 (实际的)

2023年7月19日

研究注册日期

首次提交

2017年8月1日

首先提交符合 QC 标准的

2017年9月26日

首次发布 (实际的)

2017年9月27日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年7月28日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年7月24日

最后验证

2025年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ONC013

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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