ONC201 en adultos con glioma mutante H3 K27M recurrente

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de glioma de alto grado (HGG) en cualquier muestra de tumor y presencia de mutación de histona H3 K27M detectada en un laboratorio certificado por la Enmienda de Mejoramiento de Laboratorio Clínico (CLIA) mediante inmunohistoquímica o prueba de secuenciación de ADN en cualquier muestra de tumor de glioma.
2. Evidencia inequívoca de enfermedad progresiva en la tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro con contraste según lo definido por los criterios RANO-HGG, o tener glioma recurrente documentado en la biopsia diagnóstica.
3. Enfermedad medible por criterios RANO-HGG.
4. Los pacientes deben haber tenido terapia previa con al menos radioterapia.
5. No más de dos episodios previos de recurrencia de radioterapia y/o quimioterapia. El uso de bevacizumab únicamente para el tratamiento de la necrosis por radiación, la pseudoprogresión o el efecto del tratamiento no se considerará una recurrencia.

6. Intervalo de al menos 90 días desde la finalización de la radioterapia hasta la primera dosis de ONC201. Si los pacientes están dentro de los 90 días de la radioterapia, aún pueden ser elegibles si cumplen con uno o más de los siguientes criterios.

   1. El tumor progresivo está fuera del volumen objetivo de radioterapia de dosis alta original según lo determinado por el investigador tratante, o
   2. Confirmación histológica del tumor mediante biopsia o resección, o
   3. Imágenes de medicina nuclear, espectroscopia de RM o imágenes de perfusión de RM consistentes con enfermedad progresiva verdadera, en lugar de pseudoprogresión o necrosis por radiación obtenidas dentro de los 28 días posteriores al registro.
7. Desde el inicio proyectado del tratamiento programado del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo: 5 semividas de cualquier agente en investigación, 4 semanas de terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas de nitrosoureas), 6 semanas de anticuerpos o 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales.
8. Todos los eventos adversos de Grado > 1 relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse a grado 1 o basal, excepto alopecia y neuropatía sensorial Grado ≤ 2, u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad basado en a juicio del investigador, son aceptables.
9. Edad masculina o femenina ≥18 años.
10. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60 (ver Apéndice A).

11. Función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento:

    • leucocitos ≥ 3.000/mcL
    • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
    • plaquetas ≥ 75.000/mcL
    • hemoglobina > 8,0 mg/dL
    • bilirrubina total ≤ 2,0 x límite superior de lo normal
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × límite superior de la normalidad
    • creatinina ≤ LSN O aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal.
12. Tomografía computarizada de la cabeza con contraste o resonancia magnética del cerebro y resonancia magnética de toda la columna dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
13. La dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 3 días antes de la tomografía computarizada o resonancia magnética de referencia.

14. Se desconocen los efectos de ONC201 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio y durante la participación en el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis de la terapia. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen: uso estable de anticonceptivos orales como estrógeno y progestágeno combinados y anticonceptivos hormonales de progestágeno solo u otros anticonceptivos farmacéuticos recetados durante 2 o más ciclos menstruales antes de la selección; dispositivo intrauterino [DIU]; sistema liberador de hormonas intrauterino (SIU); ligadura de trompas bilateral; vasectomía y abstinencia sexual.

    1. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 28 días posteriores al inicio de la dosificación.
    2. No se requiere anticoncepción para hombres con vasectomía documentada.
    3. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para no ser consideradas en edad fértil.
    4. No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción para mujeres con histerectomía o ligadura de trompas documentada.
15. Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral incrustado en parafina o congelado con un mínimo de 1 cm2 de superficie tumoral, o 20 portaobjetos sin teñir de la muestra de tejido tumoral si no se puede enviar un bloque tumoral. Si a un paciente solo se le ha realizado una biopsia estereotáctica, se pueden aceptar 5 portaobjetos sin teñir con la aprobación previa del Patrocinador; sin embargo, se debe hacer todo lo posible para obtener lo más cerca posible de 20 portaobjetos.
16. Capacidad para poder tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
17. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Solo los sujetos que tengan capacidad para dar su consentimiento serán inscritos en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Brazo B: Lesión maligna primaria localizada en la protuberancia o médula espinal.
2. Brazo B: histologías no astrocíticas atípicas como ependimoma, ganglioma y xantoastrocitoma pleomórfico, o astrocitoma pilocítico y astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA).
3. Brazo B: Tratamiento previo con bevacizumab de >4 dosis de >7,5 mg/Kg
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC201 o sus excipientes (Ver Sección 8).
5. Participación actual o planificada en un estudio de un agente en investigación o utilizando un dispositivo en investigación.
6. Presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o evidencia de diseminación del LCR.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
9. Mujeres embarazadas y/o lactantes o que no puedan mantener el uso de anticonceptivos durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. ONC201 es un nuevo agente con potencial desconocido para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes, como consecuencia del tratamiento de la madre con ONC201, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ONC201.
10. Prueba de VIH positivo conocido en terapia antirretroviral combinada.
11. Antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluida la fibrilación auricular, taquiarritmias o bradicardia, a menos que la arritmia esté controlada y después de que Cardiología autorice al paciente a recibir ONC 201. Se excluirá la recepción de agentes terapéuticos conocidos por prolongar el intervalo QT. Se excluirán los antecedentes de ICC, IM o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses.
12. Consumo activo de drogas ilícitas o diagnóstico de alcoholismo.
13. Tumores con mutaciones conocidas de IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1) o IDH2 determinadas por inmunohistoquímica para la variante IDH1 R132H o por secuenciación directa. Los gliomas con mutación IDH1/2 tienen una tasa de supervivencia general notablemente más larga en comparación con aquellos con glioma de tipo salvaje IDH1/2 (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), lo que indica que los gliomas con mutación IDH1/2 tienen una característica natural distinta. historia.
14. Tumores con codeleción 1p/19q conocida.
15. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 3 años posteriores al inicio del fármaco del estudio. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el melanoma in situ o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
16. Cualquier cirugía (sin incluir procedimientos de diagnóstico menores como la biopsia de ganglio linfático) dentro de las 2 semanas posteriores a las evaluaciones de la enfermedad de referencia; o no se recuperó por completo de los efectos secundarios de los procedimientos anteriores. Es aceptable un intervalo de 1 semana para la biopsia cerebral estereotáctica desde el comienzo del tratamiento del estudio.
17. Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4/5 durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 72 horas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio.
18. Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4/5, que incluyen fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) (ver Apéndice B), durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento. Se permite la dexametasona concurrente.