ONC201 hos vuxna med återkommande H3 K27M-mutant Gliom

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av höggradigt gliom (HGG) i valfritt tumörprov och närvaro av histon H3 K27M-mutation upptäckt i ett Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) certifierat laboratorium genom immunhistokemi eller DNA-sekvenseringstest på något gliomtumörprov.
2. Entydiga bevis för progressiv sjukdom på kontrastförstärkt hjärn-CT eller MRI enligt definitionen av RANO-HGG-kriterier, eller har dokumenterat återkommande gliom på diagnostisk biopsi.
3. Mätbar sjukdom enligt RANO-HGG-kriterier.
4. Patienterna måste ha haft tidigare behandling med åtminstone strålbehandling.
5. Högst två tidigare episoder av återfall från strålbehandling och/eller kemoterapi. Användning av bevacizumab enbart för behandling av strålningsnekros, pseudoprogression eller behandlingseffekt kommer inte att betraktas som ett återfall.

6. Intervall på minst 90 dagar från avslutad strålbehandling till den första dosen av ONC201. Om patienter är inom 90 dagar efter strålbehandling kan de fortfarande vara berättigade om de uppfyller ett eller flera av följande kriterier.

   1. Progressiv tumör ligger utanför den ursprungliga målvolymen för högdos strålbehandling som bestämts av den behandlande utredaren, eller
   2. Histologisk bekräftelse av tumör genom biopsi eller resektion, eller
   3. Nukleärmedicinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsavbildning förenlig med sann progressiv sjukdom, snarare än pseudoprogression eller strålningsnekros som erhålls inom 28 dagar efter registrering.
7. Från den planerade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit: 5 halveringstider från något försöksmedel, 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 6 veckor från antikroppar, eller 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortast) från andra antitumörbehandlingar.
8. Alla biverkningar Grad > 1 relaterade till tidigare terapier (kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgi) måste lösas till grad 1 eller baseline, förutom alopeci och sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsriskbaserad på utredarens bedömning, är godtagbara.
9. Man eller kvinna ålder ≥18 år.
10. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (se Appendix A).

11. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart:

    • leukocyter ≥ 3 000/mcL
    • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
    • trombocyter ≥ 75 000/mcL
    • hemoglobin > 8,0 mg/dL
    • total bilirubin ≤ 2,0 x övre normalgräns
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × övre normalgräns
    • kreatinin ≤ ULN ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över det normala.
12. Kontrastförstärkt huvud-CT eller hjärn-MRT och hela ryggraden inom 14 dagar före start av studieläkemedlet.
13. Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 3 dagar före CT- eller MRT-undersökningen.

14. Effekterna av ONC201 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet och i 30 dagar efter den sista terapidosen. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar: stabil användning av orala preventivmedel såsom kombinerade östrogen och gestagen och hormonella preventivmedel endast för gestagen eller andra receptbelagda farmaceutiska preventivmedel under 2 eller fler menstruationscykler före screening; intrauterin anordning [IUD]; intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi och sexuell abstinens.

    1. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 28 dagar efter påbörjad dosering.
    2. Preventivmedel krävs inte för män med dokumenterad vasektomi.
    3. Postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att inte anses vara fertila.
    4. Graviditetstest och preventivmedel krävs inte för kvinnor med dokumenterad hysterektomi eller tubal ligering.
15. Tillgänglighet av ett paraffininbäddat eller fruset tumörvävnadsblock med minst 1 cm2 tumöryta, eller 20 ofärgade objektglas från tumörvävnadsprovet om ett tumörblock inte kan skickas in. Om en patient endast har genomgått en stereotaktisk biopsi, kan 5 ofärgade objektglas accepteras med förhandsgodkännande från sponsorn, men alla ansträngningar måste göras för att erhålla så nära 20 objektglas som möjligt.
16. Förmåga att kunna svälja och behålla oralt administrerad medicin
17. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Endast försökspersoner som har förmåga att samtycka kommer att registreras i studien.

Exklusions kriterier:

1. Arm B: Primär malign lesion lokaliserad i pons eller ryggmärg.
2. Arm B: Atypiska icke-astrocytiska histologier såsom ependymom, gangliom och pleomorft xanthoastrocytom, eller pilocytiskt astrocytom och subependymalt jättecellastrocytom (SEGA).
3. Arm B: Tidigare bevacizumabbehandling av >4 doser på >7,5 mg/kg
4. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ONC201 eller dess hjälpämnen (se avsnitt 8).
5. Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
6. Förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller tecken på CSF-spridning.
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
8. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
9. Gravida och/eller ammande kvinnor eller oförmögna att fortsätta använda preventivmedel under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. ONC201 är ett nytt medel med okänd potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn, sekundärt till behandling av mamman med ONC201, bör amning avbrytas om mamman behandlas med ONC201.
10. Känt HIV-positivt test på antiretroviral kombinationsterapi.
11. Känd historia av hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer, takyarytmier eller bradykardi, såvida inte arytmi är kontrollerad och efter att Cardiology har godkänt patienten för att få ONC 201. Mottagning av terapeutiska medel som är kända för att förlänga QT-intervallet kommer att uteslutas. Historik med CHF, eller MI eller stroke under de senaste 3 månaderna kommer att uteslutas.
12. Aktivt bruk av illegala droger eller diagnos av alkoholism.
13. Tumörer med känd IDH1 (isocitratdehydrogenas 1) eller kända IDH2-mutationer som bestämts genom immunhistokemi för IDH1 R132H-varianten eller genom direkt sekvensering. IDH1/2-mutantgliom har en markant längre total överlevnadsfrekvens jämfört med de med IDH1/2-vildtypgliom (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), vilket tyder på att IDH1/2-mutantgliom har en distinkt naturligt historia.
14. Tumörer med känd 1p/19q samdeletion.
15. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter start av studieläkemedlet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ melanom eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
16. Alla operationer (inte inklusive mindre diagnostiska procedurer såsom lymfkörtelbiopsi) inom 2 veckor efter bedömning av baslinjesjukdomen; eller inte helt återhämtat sig från några biverkningar av tidigare ingrepp. Ett intervall på 1 vecka för stereotaktisk hjärnbiopsi från början av studiebehandlingen är acceptabelt.
17. Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-hämmare under studiens behandlingsfas och inom 72 timmar innan administrering av studieläkemedlet påbörjas.
18. Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-inducerare, som inkluderar enzyminducerande antiepileptika (EIAED) (se bilaga B), under studiens behandlingsfas och inom 2 veckor före behandlingsstart. Samtidigt dexametason är tillåtet.