ONC201 bei Erwachsenen mit rezidivierendem Gliom mit H3-K27M-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen Glioms (HGG) in einer beliebigen Tumorprobe und Vorhandensein einer Histon-H3-K27M-Mutation, die in einem vom Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) zertifizierten Labor durch Immunhistochemie oder DNA-Sequenzierungstest an einer beliebigen Gliom-Tumorprobe nachgewiesen wurde.
2. Eindeutiger Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung im kontrastverstärkten CT oder MRT des Gehirns gemäß RANO-HGG-Kriterien oder dokumentiertes rezidivierendes Gliom bei diagnostischer Biopsie.
3. Messbare Krankheit nach RANO-HGG-Kriterien.
4. Die Patienten müssen eine vorherige Therapie mit mindestens einer Strahlentherapie erhalten haben.
5. Nicht mehr als zwei vorherige Rezidivepisoden von Strahlentherapie und/oder Chemotherapie. Die Anwendung von Bevacizumab ausschließlich zur Behandlung von Strahlennekrose, Pseudoprogression oder Behandlungseffekt gilt nicht als Rezidiv.

6. Intervall von mindestens 90 Tagen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zur ersten Dosis von ONC201. Wenn sich Patienten innerhalb von 90 Tagen vor der Strahlentherapie befinden, können sie immer noch förderfähig sein, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen.

   1. Der progressive Tumor befindet sich außerhalb des ursprünglichen Zielvolumens der Hochdosis-Strahlentherapie, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt, oder
   2. Histologische Bestätigung des Tumors durch Biopsie oder Resektion, oder
   3. Nuklearmedizinische Bildgebung, MR-Spektroskopie oder MR-Perfusionsbildgebung im Einklang mit einer echten progressiven Erkrankung und nicht mit einer Pseudoprogression oder Strahlennekrose, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung erhalten wurde.
7. Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat, 4 Wochen von zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.
8. Alle unerwünschten Ereignisse Grad > 1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderen Grad ≤ 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen nach Ermessen des Ermittlers akzeptabel sind.
9. Männliches oder weibliches Alter ≥18 Jahre.
10. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 (siehe Anhang A).

11. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

    • Leukozyten ≥ 3.000/μl
    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
    • Hämoglobin > 8,0 mg/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts
    • Kreatinin ≤ ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert.
12. Kontrastverstärktes Kopf-CT oder Gehirn-MRT und MRT der gesamten Wirbelsäule innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
13. Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 3 Tage vor dem Ausgangs-CT oder MRT-Scan stabil sein oder abnehmen.

14. Die Auswirkungen von ONC201 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 30 Tage nach der letzten Therapiedosis eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören: stabile Anwendung oraler Kontrazeptiva wie Östrogen-Gestagen-Kombinationen und hormonelle Verhütungsmittel nur mit Gestagen oder andere verschreibungspflichtige pharmazeutische Kontrazeptiva für 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening; Intrauterinpessar [IUP]; intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilaterale Tubenligatur; Vasektomie und sexuelle Abstinenz.

    1. WOCBP muss innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
    2. Bei Männern mit dokumentierter Vasektomie ist keine Empfängnisverhütung erforderlich.
    3. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um nicht als gebärfähig angesehen zu werden.
    4. Schwangerschaftstests und Verhütung sind bei Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.
15. Verfügbarkeit eines in Paraffin eingebetteten oder gefrorenen Tumorgewebeblocks mit einer Tumoroberfläche von mindestens 1 cm2 oder 20 ungefärbte Objektträger der Tumorgewebeprobe, wenn ein Tumorblock nicht eingereicht werden kann. Wenn bei einem Patienten nur eine stereotaktische Biopsie durchgeführt wurde, können nach vorheriger Zustimmung des Sponsors 5 ungefärbte Objektträger akzeptiert werden, es müssen jedoch alle Anstrengungen unternommen werden, um so nahe wie möglich an 20 Objektträger zu gelangen.
16. Fähigkeit, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten
17. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Es werden nur einwilligungsfähige Probanden in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Arm B: Primäre maligne Läsion in der Brücke oder im Rückenmark.
2. Arm B: Atypische nicht-astrozytische Histologien wie Ependymom, Gangliom und pleomorphes Xanthoastrozytom oder pilozytisches Astrozytom und subependymales Riesenzell-Astrozytom (SEGA).
3. Arm B: Vorherige Bevacizumab-Behandlung mit >4 Dosen von >7,5 mg/kg
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ONC201 oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind (siehe Abschnitt 8).
5. Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.
6. Vorhandensein einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder Anzeichen einer Liquorausbreitung.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Schwangere und/oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht in der Lage sind, die Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten. ONC201 ist ein neuartiger Wirkstoff mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Da nach der Behandlung der Mutter mit ONC201 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit ONC201 behandelt wird.
10. Bekannter HIV-positiver Test auf antiretrovirale Kombinationstherapie.
11. Bekannte Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, es sei denn, die Arrhythmie ist kontrolliert und nachdem die Kardiologie den Patienten für die Behandlung mit ONC 201 freigegeben hat. Die Einnahme von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, wird ausgeschlossen. Die Vorgeschichte von CHF oder MI oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten wird ausgeschlossen.
12. Aktiver Konsum illegaler Drogen oder Diagnose von Alkoholismus.
13. Tumore mit bekannten IDH1- (Isocitratdehydrogenase 1) oder bekannten IDH2-Mutationen, wie durch Immunhistochemie für die IDH1 R132H-Variante oder durch direkte Sequenzierung bestimmt. IDH1/2-mutierte Gliome haben eine deutlich längere Gesamtüberlebensrate im Vergleich zu denen mit IDH1/2-Wildtyp-Gliomen (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), was darauf hindeutet, dass IDH1/2-mutierte Gliome ein ausgeprägtes natürliches Aussehen haben Geschichte.
14. Tumore mit bekannter 1p/19q-Co-Deletion.
15. Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Melanome oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
16. Jede Operation (ohne geringfügige diagnostische Verfahren wie Lymphknotenbiopsie) innerhalb von 2 Wochen nach der Ausgangsuntersuchung der Erkrankung; oder sich nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Verfahren erholt haben. Ein Intervall von 1 Woche für die stereotaktische Hirnbiopsie ab Beginn der Studienbehandlung ist akzeptabel.
17. Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
18. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika (EIAEDs) (siehe Anhang B), während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung. Gleichzeitiges Dexamethason ist erlaubt.