ONC201 em adultos com glioma mutante H3 K27M recorrente

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de glioma de alto grau (HGG) em qualquer amostra de tumor e presença de mutação de histona H3 K27M detectada em um laboratório certificado pela Emenda de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) por imuno-histoquímica ou teste de sequenciamento de DNA em qualquer amostra de tumor de glioma.
2. Evidência inequívoca de doença progressiva em TC ou RM cerebral com contraste, conforme definido pelos critérios RANO-HGG, ou glioma recorrente documentado em biópsia diagnóstica.
3. Doença mensurável pelos critérios RANO-HGG.
4. Os pacientes devem ter feito terapia anterior com pelo menos radioterapia.
5. Não mais do que dois episódios prévios de recorrência de radioterapia e/ou quimioterapia. O uso de bevacizumabe apenas para tratamento de necrose por radiação, pseudoprogressão ou efeito do tratamento não será considerado uma recorrência.

6. Intervalo de pelo menos 90 dias desde o término da radioterapia até a primeira dose de ONC201. Se os pacientes estiverem dentro de 90 dias de radioterapia, eles ainda podem ser elegíveis se atenderem a um ou mais dos seguintes critérios.

   1. O tumor progressivo está fora do volume alvo original da radioterapia de alta dose, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento, ou
   2. Confirmação histológica do tumor por meio de biópsia ou ressecção, ou
   3. Imagens de medicina nuclear, espectroscopia de RM ou imagens de perfusão por RM consistentes com doença progressiva verdadeira, em vez de pseudoprogressão ou necrose por radiação obtida dentro de 28 dias após o registro.
7. Desde o início previsto do tratamento agendado do estudo, devem ter decorrido os seguintes períodos de tempo: 5 meias-vidas de qualquer agente experimental, 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida e 6 semanas de nitrosouréias), 6 semanas de anticorpos ou 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) de outras terapias antitumorais.
8. Todos os eventos adversos Grau > 1 relacionados a terapias anteriores (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia) devem ser resolvidos para grau 1 ou basal, exceto alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 não constituindo um risco de segurança baseado no julgamento do investigador, são aceitáveis.
9. Idade masculina ou feminina ≥18 anos.
10. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60 (consulte o Apêndice A).

11. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento:

    • leucócitos ≥ 3.000/mcL
    • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
    • plaquetas ≥ 75.000/mcL
    • hemoglobina > 8,0 mg/dL
    • bilirrubina total ≤ 2,0 x limite superior do normal
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite superior do normal
    • creatinina ≤ LSN OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal.
12. TC da cabeça com contraste ou RM do cérebro e RM de toda a coluna dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.
13. A dose de corticosteróide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 3 dias antes da TC ou RM basal.

14. Os efeitos do ONC201 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 30 dias após a última dose da terapia. Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem: uso estável de contraceptivos orais, como estrogênio e progestagênio combinados e somente progestogênio, contracepção hormonal ou outros contraceptivos farmacêuticos prescritos por 2 ou mais ciclos menstruais antes da triagem; dispositivo intrauterino [DIU]; sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); laqueadura tubária bilateral; vasectomia e abstinência sexual.

    1. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 28 dias após o início da dosagem.
    2. A contracepção não é necessária para homens com vasectomia documentada.
    3. Mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para não serem consideradas como tendo potencial para engravidar.
    4. O teste de gravidez e a contracepção não são necessários para mulheres com histerectomia documentada ou laqueadura tubária.
15. Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral embebido em parafina ou congelado com um mínimo de 1 cm2 de área de superfície tumoral, ou 20 lâminas não coradas da amostra de tecido tumoral se um bloco tumoral não puder ser submetido. Se um paciente teve apenas uma biópsia estereotáxica, então 5 lâminas não coradas podem ser aceitas com a aprovação prévia do Patrocinador, no entanto, todos os esforços devem ser feitos para obter o mais próximo possível de 20 lâminas.
16. Capacidade de engolir e reter medicamentos administrados por via oral
17. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Somente os indivíduos que têm capacidade para consentir serão incluídos no estudo.

Critério de exclusão:

1. Braço B: Lesão maligna primária localizada na ponte ou medula espinhal.
2. Braço B: Histologias não astrocíticas atípicas, como ependimoma, ganglioma e xantoastrocitoma pleomórfico, ou astrocitoma pilocítico e astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA).
3. Braço B: tratamento prévio com bevacizumabe de > 4 doses de > 7,5 mg/Kg
4. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ONC201 ou seus excipientes (consulte a Seção 8).
5. Participação atual ou planejada em um estudo de um agente de investigação ou usando um dispositivo de investigação.
6. Presença de doença leptomeníngea difusa ou evidência de disseminação do LCR.
7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
8. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
9. Mulheres grávidas e/ou lactantes ou incapazes de manter o uso de contracepção durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. ONC201 é um novo agente com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes, secundários ao tratamento da mãe com ONC201, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ONC201.
10. Teste de HIV positivo conhecido em terapia antirretroviral combinada.
11. História conhecida de arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial, taquiarritmias ou bradicardia, a menos que a arritmia esteja controlada e após a Cardiologia ter liberado o paciente para receber ONC 201. O recebimento de agentes terapêuticos conhecidos por prolongar o intervalo QT será excluído. Histórico de ICC, IM ou AVC nos últimos 3 meses será excluído.
12. Uso ativo de drogas ilícitas ou diagnóstico de alcoolismo.
13. Tumores com mutações IDH1 (isocitrato desidrogenase 1) ou IDH2 conhecidas, conforme determinado por imuno-histoquímica para a variante IDH1 R132H ou por sequenciamento direto. Os gliomas mutantes IDH1/2 têm uma taxa de sobrevida global marcadamente mais longa em comparação com os gliomas selvagens IDH1/2 (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), indicando que os gliomas mutantes IDH1/2 têm uma natureza distinta história.
14. Tumores com co-deleção 1p/19q conhecida.
15. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 3 anos do início do medicamento do estudo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, melanoma in situ ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
16. Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos diagnósticos menores, como biópsia de linfonodo) dentro de 2 semanas das avaliações basais da doença; ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores. Um intervalo de 1 semana para biópsia cerebral estereotáxica desde o início do tratamento do estudo é aceitável.
17. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4/5 durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 72 horas antes do início da administração do medicamento do estudo.
18. Uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4/5, que incluem drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs) (ver Apêndice B), durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 2 semanas antes do início do tratamento. Dexametasona concomitante é permitida.