ONC201 u dorosłych z nawracającym glejakiem z mutacją H3 K27M

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie glejaka wysokiego stopnia (HGG) w dowolnej próbce guza i obecność mutacji histonu H3 K27M wykrytej w certyfikowanym laboratorium Clinical Laboratory Improvement (CLIA) za pomocą testu immunohistochemicznego lub testu sekwencjonowania DNA na dowolnej próbce guza glejaka.
2. Jednoznaczny dowód progresji choroby na CT lub MRI mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym, zgodnie z kryteriami RANO-HGG, lub udokumentowany nawrót glejaka w biopsji diagnostycznej.
3. Mierzalna choroba według kryteriów RANO-HGG.
4. Pacjenci muszą mieć wcześniejszą terapię z co najmniej radioterapią.
5. Nie więcej niż dwa wcześniejsze epizody nawrotu po radioterapii i/lub chemioterapii. Stosowanie bewacyzumabu wyłącznie w celu leczenia martwicy popromiennej, pseudoprogresji lub efektu leczenia nie będzie uważane za nawrót.

6. Odstęp co najmniej 90 dni od zakończenia radioterapii do podania pierwszej dawki ONC201. Jeśli pacjentom pozostało mniej niż 90 dni do radioterapii, nadal mogą się kwalifikować, jeśli spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów.

   1. Postępujący guz znajduje się poza pierwotną docelową objętością wysokodawkowej radioterapii określoną przez prowadzącego badanie lub
   2. Histologiczne potwierdzenie guza poprzez biopsję lub resekcję, lub
   3. Obrazowanie medycyny nuklearnej, spektroskopia MR lub obrazowanie perfuzji MR zgodne z rzeczywistą postępującą chorobą, a nie pseudoprogresją lub martwicą popromienną uzyskaną w ciągu 28 dni od rejestracji.
7. Od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy: 5 okresów półtrwania od dowolnego badanego środka, 4 tygodnie od leczenia cytotoksycznego (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomoczników), 6 tygodni od przeciwciał lub 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych.
8. Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia > 1 związane z wcześniejszą terapią (chemioterapią, radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym) muszą zostać cofnięte do stopnia 1 lub do stanu początkowego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii czuciowej stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa na podstawie oceny badacza są dopuszczalne.
9. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥18 lat.
10. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60 (patrz Załącznik A).

11. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia:

    • leukocyty ≥ 3000/ml
    • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
    • płytki krwi ≥ 75 000/ml
    • hemoglobina > 8,0 mg/dl
    • bilirubina całkowita ≤ 2,0 x górna granica normy
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × górna granica normy
    • kreatynina ≤ GGN LUB klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy.
12. TK głowy lub MRI mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym oraz MRI całego kręgosłupa w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
13. Dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub zmniejszać się przez co najmniej 3 dni przed wyjściowym badaniem TK lub MRI.

14. Wpływ ONC201 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii. Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych należą: stałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak złożony estrogen i progestagen oraz wyłącznie progestagenowa antykoncepcja hormonalna lub inne farmaceutyczne środki antykoncepcyjne na receptę przez 2 lub więcej cykli menstruacyjnych przed badaniem przesiewowym; wkładka wewnątrzmaciczna [IUD]; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronne podwiązanie jajowodów; wazektomia i abstynencja seksualna.

    1. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 28 dni od rozpoczęcia dawkowania.
    2. Antykoncepcja nie jest wymagana w przypadku mężczyzn po udokumentowanej wazektomii.
    3. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby nie zostały uznane za zdolne do zajścia w ciążę.
    4. Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane w przypadku kobiet po udokumentowanej histerektomii lub podwiązaniu jajowodów.
15. Dostępność zatopionego w parafinie lub zamrożonego bloku tkanki guza z co najmniej 1 cm2 powierzchni guza lub 20 niebarwionych preparatów z próbki tkanki guza, jeśli blok guza nie może zostać dostarczony. Jeśli pacjent miał wykonaną tylko biopsję stereotaktyczną, można przyjąć 5 niebarwionych preparatów po uprzednim zatwierdzeniu przez Sponsora, jednak należy dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać jak najbardziej zbliżoną do 20 preparatów.
16. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie
17. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Do badania zostaną włączeni tylko pacjenci, którzy są w stanie wyrazić zgodę.

Kryteria wyłączenia:

1. Ramię B: Pierwotna zmiana złośliwa zlokalizowana w moście lub rdzeniu kręgowym.
2. Ramię B: Nietypowe histologie nieastrocytarne, takie jak wyściółczak, ganglioma i żółtakogwiaździak pleomorficzny lub gwiaździak pilocytarny i gwiaździak podwyściółkowaty olbrzymiokomórkowy (SEGA).
3. Ramię B: Wcześniejsze leczenie bewacyzumabem >4 dawek >7,5 mg/kg mc
4. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ONC201 lub jego substancji pomocniczych (patrz punkt 8).
5. Obecny lub planowany udział w badaniu agenta badawczego lub korzystanie z urządzenia badawczego.
6. Obecność rozlanej choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub dowód rozsiewu płynu mózgowo-rdzeniowego.
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
8. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
9. Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią lub niezdolne do stosowania antykoncepcji podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. ONC201 jest nowym środkiem o nieznanym potencjale działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórne do leczenia matki ONC201, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ONC201.
10. Znany test na obecność wirusa HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.
11. Znana historia zaburzeń rytmu serca, w tym migotania przedsionków, tachyarytmii lub bradykardii, chyba że arytmia jest kontrolowana i po uzyskaniu zgody kardiologa na przyjęcie ONC 201. Przyjmowanie środków terapeutycznych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, zostanie wykluczone. Historia CHF, MI lub udaru mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy zostanie wykluczona.
12. Aktywne nielegalne zażywanie narkotyków lub rozpoznanie alkoholizmu.
13. Nowotwory ze znanymi mutacjami IDH1 (dehydrogenaza izocytrynianowa 1) lub znanymi mutacjami IDH2, jak określono za pomocą immunohistochemii dla wariantu IDH1 R132H lub przez bezpośrednie sekwencjonowanie. Glejaki z mutacją IDH1 / 2 mają znacznie dłuższy całkowity wskaźnik przeżycia w porównaniu z glejakami z glejakiem typu dzikiego IDH1 / 2 (Parsons i in., 2008; Yan i in., 2009), co wskazuje, że glejaki z mutacją IDH1 / 2 mają wyraźny naturalny historia.
14. Nowotwory ze znaną współdelecją 1p/19q.
15. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 3 lat od rozpoczęcia stosowania badanego leku. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, czerniaka in situ lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
16. Każda operacja (z wyłączeniem drobnych procedur diagnostycznych, takich jak biopsja węzłów chłonnych) w ciągu 2 tygodni od początkowej oceny choroby; lub nie w pełni wyzdrowiały po jakichkolwiek skutkach ubocznych poprzednich procedur. Dopuszczalny jest 1-tygodniowy odstęp między stereotaktyczną biopsją mózgu od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
17. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 podczas fazy leczenia w badaniu i w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
18. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5, w tym leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy (EIAED) (patrz Załącznik B), podczas fazy leczenia w ramach badania oraz w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Jednoczesne podawanie deksametazonu jest dozwolone.