ONC201 у взрослых с рецидивирующей глиомой с мутацией H3 K27M

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз глиомы высокой степени злокачественности (HGG) в любом образце опухоли и наличие мутации гистона H3 K27M, обнаруженное в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправкой на улучшение клинической лаборатории (CLIA), с помощью иммуногистохимии или теста секвенирования ДНК в любом образце опухоли глиомы.
2. Недвусмысленные доказательства прогрессирующего заболевания на КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением, как это определено критериями RANO-HGG, или документально подтвержденный рецидив глиомы при диагностической биопсии.
3. Поддающееся измерению заболевание по критериям RANO-HGG.
4. Пациенты должны пройти предыдущую терапию, по крайней мере, с лучевой терапией.
5. Не более двух предшествующих эпизодов рецидива после лучевой и/или химиотерапии. Использование бевацизумаба исключительно для лечения радиационного некроза, псевдопрогрессирования или лечебного эффекта не будет считаться рецидивом.

6. Интервал не менее 90 дней от завершения лучевой терапии до первой дозы ONC201. Если пациенты находятся в течение 90 дней после лучевой терапии, они все еще могут иметь право на участие, если они соответствуют одному или нескольким из следующих критериев.

   1. Прогрессирующая опухоль находится за пределами первоначального целевого объема высокодозной лучевой терапии, определенного лечащим исследователем, или
   2. гистологическое подтверждение опухоли с помощью биопсии или резекции, или
   3. Ядерно-медицинская визуализация, МР-спектроскопия или МР-перфузионная визуализация соответствуют истинному прогрессирующему заболеванию, а не псевдопрогрессированию или радиационному некрозу, полученным в течение 28 дней после регистрации.
7. С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель от нитрозомочевины), 6 недель от антител или 4 недели (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов.
8. Все нежелательные явления степени > 1, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть разрешены до степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции и сенсорной невропатии степени ≤ 2 или других явлений степени ≤ 2, не представляющих риска для безопасности. по мнению следователя, допустимы.
9. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.
10. Рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 60 (см. Приложение A).

11. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения:

    • лейкоциты ≥ 3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • тромбоциты ≥ 75 000/мкл
    • гемоглобин > 8,0 мг/дл
    • общий билирубин ≤ 2,0 x верхняя граница нормы
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × верхний предел нормы
    • креатинин ≤ ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы.
12. КТ головы с контрастным усилением или МРТ головного мозга и МРТ всего позвоночника в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
13. Доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 3 дней до исходного КТ или МРТ.

14. Воздействие ONC201 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 30 дней после последней дозы терапии. К высокоэффективным мерам контрацепции относятся: стабильное использование оральных контрацептивов, таких как комбинированные эстроген-прогестагенные и только прогестагенные гормональные контрацептивы или другие рецептурные фармацевтические контрацептивы в течение 2 или более менструальных циклов до скрининга; внутриматочная спираль [ВМС]; внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя перевязка маточных труб; вазэктомия и половое воздержание.

    1. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 28 дней после начала приема препарата.
    2. Контрацепция не требуется для мужчин с подтвержденной вазэктомией.
    3. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы не считаться детородным потенциалом.
    4. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.
15. Наличие залитого парафином или замороженного блока опухолевой ткани с площадью поверхности опухоли не менее 1 см2 или 20 неокрашенных предметных стекол из образца опухолевой ткани, если блок опухоли не может быть представлен. Если у пациента была только стереотаксическая биопсия, то 5 неокрашенных предметных стекол могут быть приняты с предварительного одобрения Спонсора, однако необходимо приложить все усилия, чтобы получить как можно больше 20 предметных стекол.
16. Способность проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально
17. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. В исследование будут включены только субъекты, способные дать согласие.

Критерий исключения:

1. Группа B: Первичное злокачественное поражение, расположенное в мосту или спинном мозге.
2. Группа B: Атипичные неастроцитарные гистологии, такие как эпендимома, ганглиома и плеоморфная ксантоастроцитома, или пилоцитарная астроцитома и субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA).
3. Группа B: предшествующее лечение бевацизумабом > 4 доз > 7,5 мг/кг
4. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам (см. Раздел 8).
5. Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
6. Наличие диффузного лептоменингеального заболевания или признаков диссеминации спинномозговой жидкости.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
8. Активная инфекция, требующая системной терапии.
9. Беременные и/или кормящие женщины или неспособные продолжать использовать средства контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. ONC201 — это новый агент с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери ONC201, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ONC201.
10. Известный ВИЧ-положительный тест на комбинированную антиретровирусную терапию.
11. Известная история сердечных аритмий, включая мерцательную аритмию, тахиаритмии или брадикардию, если аритмия не контролируется и после того, как кардиолог разрешил пациенту получать ONC 201. Прием терапевтических средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT, будет исключен. История сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта за последние 3 месяца будет исключена.
12. Активное незаконное употребление наркотиков или диагноз алкоголизма.
13. Опухоли с известными мутациями IDH1 (изоцитратдегидрогеназа 1) или известными мутациями IDH2, как определено иммуногистохимическим методом для варианта IDH1 R132H или прямым секвенированием. Мутантные по IDH1/2 глиомы имеют заметно более высокую общую выживаемость по сравнению с глиомами с IDH1/2-диким типом (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), что указывает на то, что глиомы с мутантными IDH1/2 имеют отчетливую естественную история.
14. Опухоли с известной коделецией 1p/19q.
15. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, меланому in situ или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
16. Любое хирургическое вмешательство (за исключением незначительных диагностических процедур, таких как биопсия лимфатических узлов) в течение 2 недель после исходной оценки заболевания; или не полностью оправились от каких-либо побочных эффектов предыдущих процедур. Интервал в 1 неделю для стереотаксической биопсии головного мозга от начала исследуемого лечения является приемлемым.
17. Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4/5 на этапе лечения в исследовании и в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.
18. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4/5, включая противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED) (см. Приложение B), на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала лечения. Допускается одновременный прием дексаметазона.