ONC201 hos voksne med tilbagevendende H3 K27M-mutant gliom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af højgradigt gliom (HGG) i enhver tumorprøve og tilstedeværelse af histon H3 K27M-mutation påvist i et Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) certificeret laboratorium ved immunhistokemi eller DNA-sekventeringstest på enhver gliomtumorprøve.
2. Utvetydige beviser for progressiv sygdom på kontrastforstærket hjerne CT eller MR som defineret af RANO-HGG kriterier, eller har dokumenteret tilbagevendende gliom på diagnostisk biopsi.
3. Målbar sygdom ved RANO-HGG kriterier.
4. Patienter skal have haft tidligere behandling med mindst strålebehandling.
5. Ikke mere end to tidligere episoder med tilbagefald fra strålebehandling og/eller kemoterapi. Brug af bevacizumab udelukkende til behandling af strålingsnekrose, pseudoprogression eller behandlingseffekt vil ikke blive betragtet som en gentagelse.

6. Interval på mindst 90 dage fra afslutning af strålebehandling til den første dosis af ONC201. Hvis patienter er inden for 90 dage efter strålebehandling, kan de stadig være berettigede, hvis de opfylder et eller flere af følgende kriterier.

   1. Progressiv tumor er uden for det oprindelige målvolumen for højdosis strålebehandling som bestemt af den behandlende investigator, eller
   2. Histologisk bekræftelse af tumor gennem biopsi eller resektion, eller
   3. Nuklearmedicinsk billeddannelse, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsbilleddannelse i overensstemmelse med ægte progressiv sygdom, snarere end pseudoprogression eller strålingsnekrose opnået inden for 28 dage efter registrering.
7. Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået: 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 6 uger fra antistoffer, eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.
8. Alle bivirkninger Grad > 1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal løses til grad 1 eller baseline, bortset fra alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret efter efterforskerens vurdering, er acceptable.
9. Mand eller kvinde alder ≥18 år.
10. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (se appendiks A).

11. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart:

    • leukocytter ≥ 3.000/mcL
    • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
    • blodplader ≥ 75.000/mcL
    • hæmoglobin > 8,0 mg/dL
    • total bilirubin ≤ 2,0 x øvre normalgrænse
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse
    • kreatinin ≤ ULN ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over det normale.
12. Kontrastforstærket hoved-CT eller hjerne-MR og MR af hele rygsøjlen inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
13. Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 3 dage før baseline CT- eller MR-scanning.

14. Virkningerne af ONC201 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og i 30 dage efter den sidste dosis af behandlingen. Meget effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger omfatter: stabil brug af orale præventionsmidler såsom kombineret østrogen og gestagen og hormonel prævention udelukkende med gestagen eller andre receptpligtige farmaceutiske præventionsmidler i 2 eller flere menstruationscyklusser før screening; intrauterin enhed [IUD]; intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuel afholdenhed.

    1. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 28 dage efter påbegyndelse af dosering.
    2. Prævention er ikke påkrævet for mænd med dokumenteret vasektomi.
    3. Postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for ikke at blive betragtet som i den fødedygtige alder.
    4. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligering.
15. Tilgængelighed af en paraffinindlejret eller frossen tumorvævsblok med mindst 1 cm2 tumoroverfladeareal eller 20 ufarvede objektglas fra tumorvævsprøven, hvis en tumorblok ikke kan indsendes. Hvis en patient kun har fået en stereotaktisk biopsi, kan 5 ufarvede objektglas accepteres med forudgående godkendelse fra sponsoren, dog skal der gøres alt for at opnå så tæt på 20 objektglas som muligt.
16. Evne til at kunne sluge og beholde oralt indgivet medicin
17. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Kun forsøgspersoner, der har kapacitet til at give samtykke, vil blive optaget i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Arm B: Primær malign læsion lokaliseret i pons eller rygmarv.
2. Arm B: Atypiske ikke-astrocytiske histologier såsom ependymom, gangliom og pleomorft xanthoastrocytom eller pilocytisk astrocytom og subependymalt kæmpecelleastrocytom (SEGA).
3. Arm B: Tidligere bevacizumabbehandling af >4 doser på >7,5 mg/kg
4. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer (se afsnit 8).
5. Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
6. Tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller tegn på CSF-spredning.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
8. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
9. Gravide og/eller ammende kvinder eller ude af stand til at opretholde brugen af ​​prævention, mens de er under undersøgelse og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. ONC201 er et nyt middel med ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn, sekundært til behandling af moderen med ONC201, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ONC201.
10. Kendt HIV-positiv test på antiretroviral kombinationsbehandling.
11. Kendt historie med hjertearytmier inklusive atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi, medmindre arytmien er kontrolleret og efter Cardiology har godkendt patienten til at modtage ONC 201. Modtagelse af terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet, vil blive udelukket. Anamnese med CHF, MI eller slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder vil blive udelukket.
12. Aktivt ulovligt stofbrug eller diagnosticering af alkoholisme.
13. Tumorer med kendt IDH1 (isocitrat dehydrogenase 1) eller kendte IDH2 mutationer som bestemt ved immunhistokemi for IDH1 R132H varianten eller ved direkte sekventering. IDH1/2-mutante gliomer har en markant længere samlet overlevelsesrate sammenlignet med dem med IDH1/2-vildtype gliomer (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), hvilket indikerer, at IDH1/2-mutante gliomer har en tydelig naturlig historie.
14. Tumorer med kendt 1p/19q co-deletion.
15. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ melanom eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
16. Enhver operation (ikke inklusive mindre diagnostiske procedurer såsom lymfeknudebiopsi) inden for 2 uger efter baseline sygdomsvurderinger; eller ikke er helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer. Et interval på 1 uge for stereotaktisk hjernebiopsi fra starten af ​​studiebehandlingen er acceptabelt.
17. Samtidig brug af potente CYP3A4/5-hæmmere i studiets behandlingsfase og inden for 72 timer før påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
18. Samtidig brug af potente CYP3A4/5-induktorer, som omfatter enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) (se appendiks B), under studiets behandlingsfase og inden for 2 uger før behandlingsstart. Samtidig dexamethason er tilladt.