ONC201 chez les adultes atteints de gliome mutant H3 K27M récurrent

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de gliome de haut grade (HGG) dans tout échantillon de tumeur et présence de la mutation de l'histone H3 K27M détectée dans un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment) par immunohistochimie ou test de séquençage d'ADN sur tout échantillon de tumeur de gliome.
2. Preuve sans équivoque d'une maladie évolutive sur la TDM ou l'IRM cérébrale avec contraste tel que défini par les critères RANO-HGG, ou avoir documenté un gliome récurrent lors d'une biopsie diagnostique.
3. Maladie mesurable selon les critères RANO-HGG.
4. Les patients doivent avoir eu un traitement antérieur avec au moins une radiothérapie.
5. Pas plus de deux épisodes antérieurs de récidive de radiothérapie et/ou de chimiothérapie. L'utilisation du bevacizumab uniquement pour le traitement de la nécrose radique, de la pseudo-progression ou de l'effet du traitement ne sera pas considérée comme une récidive.

6. Intervalle d'au moins 90 jours entre la fin de la radiothérapie et la première dose d'ONC201. Si les patients sont à moins de 90 jours de la radiothérapie, ils peuvent toujours être éligibles s'ils répondent à un ou plusieurs des critères suivants.

   1. La tumeur évolutive se situe en dehors du volume cible initial de radiothérapie à haute dose tel que déterminé par l'investigateur traitant, ou
   2. Confirmation histologique de la tumeur par biopsie ou résection, ou
   3. Imagerie de médecine nucléaire, spectroscopie IRM ou imagerie de perfusion IRM compatible avec une véritable progression de la maladie, plutôt qu'une pseudo-progression ou une radionécrose obtenue dans les 28 jours suivant l'enregistrement.
7. Depuis le début prévu du traitement prévu à l'étude, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées : 5 demi-vies de tout agent expérimental, 4 semaines de traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines de nitrosourées), 6 semaines d'anticorps, ou 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales.
8. Tous les événements indésirables de grade > 1 liés à des traitements antérieurs (chimiothérapie, radiothérapie et/ou chirurgie) doivent être ramenés au grade 1 ou à la valeur initiale, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou d'un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité. selon le jugement de l'enquêteur, sont acceptables.
9. Homme ou femme d'âge ≥ 18 ans.
10. Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60 (voir annexe A).

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement :

    • leucocytes ≥ 3 000/mcL
    • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
    • plaquettes ≥ 75 000/mcL
    • hémoglobine > 8,0 mg/dL
    • bilirubine totale ≤ 2,0 x limite supérieure de la normale
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale
    • créatinine ≤ LSN OU clairance de la créatinine ≥60 mL/min/1,73 m2 pour les patients ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale.
12. CT crânien avec contraste ou IRM cérébrale et IRM de la colonne vertébrale entière dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.
13. La dose de corticostéroïdes doit être stable ou décroissante pendant au moins 3 jours avant la tomodensitométrie ou l'IRM de référence.

14. Les effets d'ONC201 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose de traitement. Les mesures contraceptives hautement efficaces comprennent : l'utilisation stable de contraceptifs oraux tels que la contraception hormonale combinée œstrogène-progestatif et progestatif seul ou d'autres contraceptifs pharmaceutiques sur ordonnance pendant 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ; dispositif intra-utérin [DIU] ; système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); ligature bilatérale des trompes ; vasectomie et abstinence sexuelle.

    1. WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 28 jours suivant le début du traitement.
    2. La contraception n'est pas nécessaire pour les hommes ayant une vasectomie documentée.
    3. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour ne pas être considérées comme en âge de procréer.
    4. Les tests de grossesse et la contraception ne sont pas nécessaires pour les femmes ayant subi une hystérectomie documentée ou une ligature des trompes.
15. Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral inclus dans la paraffine ou congelé avec un minimum de 1 cm2 de surface tumorale, ou 20 lames non colorées de l'échantillon de tissu tumoral si un bloc tumoral ne peut pas être soumis. Si un patient n'a subi qu'une biopsie stéréotaxique, 5 lames non colorées peuvent être acceptées avec l'approbation préalable du commanditaire, mais tous les efforts doivent être faits pour obtenir le plus de 20 lames possible.
16. Capacité d'être capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale
17. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Seuls les sujets ayant la capacité de consentir seront inclus dans l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Bras B : Lésion maligne primitive située dans le pont ou la moelle épinière.
2. Bras B : Histologies non astrocytaires atypiques telles que l'épendymome, le gangliome et le xanthoastrocytome pléomorphe, ou l'astrocytome pilocytique et l'astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA).
3. Groupe B : Traitement antérieur par bevacizumab de > 4 doses de > 7,5 mg/Kg
4. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à ONC201 ou à ses excipients (voir section 8).
5. Participation actuelle ou prévue à une étude d'un agent expérimental ou utilisation d'un dispositif expérimental.
6. Présence d'une maladie leptoméningée diffuse ou preuve de dissémination du LCR.
7. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
8. Infection active nécessitant un traitement systémique.
9. Femmes enceintes et / ou allaitantes ou incapables de maintenir l'utilisation de la contraception pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. ONC201 est un nouvel agent avec un potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par ONC201, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ONC201.
10. Test VIH positif connu sous traitement antirétroviral combiné.
11. Antécédents connus d'arythmies cardiaques, y compris fibrillation auriculaire, tachyarythmies ou bradycardie, sauf si l'arythmie est contrôlée et après que la cardiologie a autorisé le patient à recevoir ONC 201. La réception d'agents thérapeutiques connus pour allonger l'intervalle QT sera exclue. Les antécédents d'ICC, d'IM ou d'AVC au cours des 3 derniers mois seront exclus.
12. Consommation active de drogues illicites ou diagnostic d'alcoolisme.
13. Tumeurs avec des mutations connues d'IDH1 (isocitrate déshydrogénase 1) ou d'IDH2 telles que déterminées par immunohistochimie pour le variant IDH1 R132H ou par séquençage direct. Les gliomes mutants IDH1/2 ont un taux de survie global nettement plus long que ceux atteints de gliomes de type sauvage IDH1/2 (Parsons et al., 2008 ; Yan et al., 2009), ce qui indique que les gliomes mutants IDH1/2 ont une forme naturelle distincte. l'histoire.
14. Tumeurs avec co-délétion 1p/19q connue.
15. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif dans les 3 ans suivant le début du médicament à l'étude. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, le mélanome in situ ou le cancer du col de l'utérus in situ ayant subi un traitement potentiellement curatif.
16. Toute intervention chirurgicale (à l'exclusion des procédures diagnostiques mineures telles que la biopsie des ganglions lymphatiques) dans les 2 semaines suivant les évaluations initiales de la maladie ; ou pas complètement récupéré des effets secondaires des procédures précédentes. Un intervalle d'une semaine pour la biopsie cérébrale stéréotaxique à partir du début du traitement à l'étude est acceptable.
17. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 72 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
18. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5, qui comprennent des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (EIAED) (voir annexe B), pendant la phase de traitement de l'étude et dans les 2 semaines précédant le début du traitement. La dexaméthasone simultanée est autorisée.