ONC201 hos voksne med tilbakevendende H3 K27M-mutant gliom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av høygradig gliom (HGG) i enhver tumorprøve og tilstedeværelse av histon H3 K27M-mutasjon oppdaget i et Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA)-sertifisert laboratorium ved immunhistokjemi eller DNA-sekvenseringstest på enhver gliomtumorprøve.
2. Utvetydige bevis på progressiv sykdom på kontrastforsterket hjerne-CT eller MR som definert av RANO-HGG-kriterier, eller har dokumentert tilbakevendende gliom på diagnostisk biopsi.
3. Målbar sykdom ved RANO-HGG-kriterier.
4. Pasienter må ha hatt tidligere behandling med minst strålebehandling.
5. Ikke mer enn to tidligere episoder med tilbakefall fra strålebehandling og/eller kjemoterapi. Bruk av bevacizumab utelukkende til behandling av strålingsnekrose, pseudoprogresjon eller behandlingseffekt vil ikke bli ansett som et tilbakefall.

6. Intervall på minst 90 dager fra fullført strålebehandling til første dose ONC201. Hvis pasienter er innen 90 dager etter strålebehandling, kan de fortsatt være kvalifisert hvis de oppfyller ett eller flere av følgende kriterier.

   1. Progressiv svulst er utenfor det opprinnelige høydose-strålebehandlingsmålvolumet som bestemt av den behandlende etterforskeren, eller
   2. Histologisk bekreftelse av svulst gjennom biopsi eller reseksjon, eller
   3. Nukleærmedisinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusjonsavbildning i samsvar med sann progressiv sykdom, snarere enn pseudoprogresjon eller strålingsnekrose oppnådd innen 28 dager etter registrering.
7. Fra forventet start av planlagt studiebehandling må følgende tidsperioder ha gått: 5 halveringstider fra ethvert forsøksmiddel, 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosoureas), 6 uker fra antistoffer, eller 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.
8. Alle bivirkninger grad > 1 relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) må løses til grad 1 eller baseline, bortsett fra alopecia og sensorisk nevropati grad ≤ 2, eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisikobasert etter etterforskerens vurdering, er akseptable.
9. Mann eller kvinne alder ≥18 år.
10. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 60 (se vedlegg A).

11. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart:

    • leukocytter ≥ 3000/mcL
    • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
    • blodplater ≥ 75 000/mcL
    • hemoglobin > 8,0 mg/dL
    • total bilirubin ≤ 2,0 x øvre normalgrense
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense
    • kreatinin ≤ ULN ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over normalen.
12. Kontrastforsterket hode-CT eller hjerne-MR og MR av hele ryggraden innen 14 dager før start av studiemedikamentet.
13. Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 3 dager før baseline CT- eller MR-skanning.

14. Effekten av ONC201 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i 30 dager etter siste dose av behandlingen. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer: stabil bruk av orale prevensjonsmidler som kombinert østrogen og gestagen og hormonell prevensjon kun for gestagen eller andre reseptbelagte farmasøytiske prevensjonsmidler i 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening; intrauterin enhet [IUD]; intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuell avholdenhet.

    1. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 28 dager etter start av dosering.
    2. Prevensjon er ikke nødvendig for menn med dokumentert vasektomi.
    3. Postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for ikke å bli vurdert som fertile.
    4. Graviditetstesting og prevensjon er ikke nødvendig for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligering.
15. Tilgjengelighet av en parafininnstøpt eller frossen tumor-vevsblokk med minimum 1 cm2 tumoroverflateareal, eller 20 ufargede objektglass fra tumorvevsprøven hvis en tumorblokk ikke kan sendes inn. Hvis en pasient kun har hatt en stereotaktisk biopsi, kan 5 ufargede lysbilder aksepteres med forhåndsgodkjenning fra sponsoren, men alle anstrengelser må gjøres for å få så nær 20 lysbilder som mulig.
16. Evne til å kunne svelge og beholde oralt administrert medisin
17. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Kun forsøkspersoner som har kapasitet til å samtykke vil bli registrert i studiet.

Ekskluderingskriterier:

1. Arm B: Primær ondartet lesjon lokalisert i pons eller ryggmargen.
2. Arm B: Atypiske ikke-astrocytiske histologier som ependymom, gangliom og pleomorft xanthoastrocytom, eller pilocytisk astrocytom og subependymalt gigantcelleastrocytom (SEGA).
3. Arm B: Tidligere bevacizumabbehandling av >4 doser på >7,5 mg/kg
4. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ONC201 eller dets hjelpestoffer (se avsnitt 8).
5. Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av et undersøkelsesutstyr.
6. Tilstedeværelse av diffus leptomeningeal sykdom eller bevis på CSF-spredning.
7. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
8. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
9. Gravide og/eller ammende kvinner eller ute av stand til å opprettholde bruken av prevensjon under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. ONC201 er et nytt middel med ukjent potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn, sekundært til behandling av mor med ONC201, bør amming avbrytes dersom mor behandles med ONC201.
10. Kjent HIV-positiv test på antiretroviral kombinasjonsterapi.
11. Kjent historie med hjertearytmier inkludert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi, med mindre arytmien er kontrollert og etter at Cardiology har godkjent pasienten til å motta ONC 201. Mottak av terapeutiske midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet vil bli ekskludert. Historie med CHF, eller MI eller hjerneslag de siste 3 månedene vil bli ekskludert.
12. Aktiv bruk av ulovlig narkotika eller diagnose av alkoholisme.
13. Tumorer med kjent IDH1 (isositrat dehydrogenase 1) eller kjente IDH2-mutasjoner som bestemt ved immunhistokjemi for IDH1 R132H-varianten eller ved direkte sekvensering. IDH1/2-mutante gliomer har en markant lengre total overlevelse sammenlignet med de med IDH1/2-villtypegliomer (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), noe som indikerer at IDH1/2-mutante gliomer har en distinkt naturlig historie.
14. Tumorer med kjent 1p/19q co-delesjon.
15. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 3 år etter oppstart av studiemedikamentet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, in situ melanom eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi.
16. Enhver operasjon (ikke inkludert mindre diagnostiske prosedyrer som lymfeknutebiopsi) innen 2 uker etter baseline sykdomsvurderinger; eller ikke er helt restituert etter noen bivirkninger av tidligere prosedyrer. Et intervall på 1 uke for stereotaktisk hjernebiopsi fra studiestart er akseptabelt.
17. Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-hemmere under behandlingsfasen av studien og innen 72 timer før start av studielegemiddeladministrasjon.
18. Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-induktorer, som inkluderer enzyminduserende antiepileptika (EIAED) (se vedlegg B), under behandlingsfasen av studien og innen 2 uker før behandlingsstart. Samtidig deksametason er tillatt.