ONC201 aikuisilla, joilla on toistuva H3 K27M-mutanttigliooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu korkea-asteen gliooman (HGG) diagnoosi missä tahansa kasvainnäytteessä ja histoni H3 K27M -mutaatio, joka on havaittu Clinical Laboratory Improvement Change (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa immunohistokemian tai DNA-sekvensointitestin avulla mistä tahansa glioomakasvainnäytteestä.
2. Yksiselitteisiä todisteita etenevästä taudista varjoaineella tehostetussa aivojen CT- tai MRI-tutkimuksessa RANO-HGG-kriteerien mukaisesti, tai diagnostisessa biopsiassa on dokumentoitu toistuva gliooma.
3. Mitattavissa oleva sairaus RANO-HGG-kriteereillä.
4. Potilaiden on oltava aiemmin saaneet vähintään sädehoitoa.
5. Enintään kaksi aiempaa uusiutumisjaksoa sädehoidosta ja/tai kemoterapiasta. Bevasitsumabin käyttöä yksinomaan säteilynekroosin, pseudoprogression tai hoitovaikutuksen hoitoon ei pidetä uusiutumisena.

6. Vähintään 90 päivän tauko sädehoidon päättymisestä ensimmäiseen ONC201-annokseen. Jos potilaat ovat 90 päivän sisällä sädehoidosta, he voivat silti olla kelvollisia, jos he täyttävät yhden tai useamman seuraavista kriteereistä.

   1. Progressiivinen kasvain on alkuperäisen suuren annoksen sädehoidon tavoitetilavuuden ulkopuolella, kuten hoitava tutkija on määrittänyt, tai
   2. Kasvaimen histologinen vahvistus biopsialla tai resektiolla tai
   3. Isotooppilääketieteen kuvantaminen, MR-spektroskopia tai MR-perfuusiokuvaus, joka on yhdenmukainen todellisen etenevän taudin kanssa, ei pseudoprogression tai säteilynekroosin, joka on saatu 28 päivän kuluessa rekisteröinnistä, mukaan.
7. Suunnitellun tutkimushoidon ennakoidusta alkamisesta seuraavien ajanjaksojen on täytynyt kulua: 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkittavasta aineesta, 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia ja 6 viikkoa nitrosoureoista), 6 viikkoa vasta-aineista tai 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvaimia estävästä hoidosta.
8. Kaikki aiempiin hoitoihin (kemoterapia, sädehoito ja/tai leikkaus) liittyvät luokan 1 haittatapahtumat on ratkaistava asteeseen 1 tai lähtötasoon, paitsi kaljuuntuminen ja sensorinen neuropatia, aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä ovat tutkijan harkinnan mukaan hyväksyttäviä.
9. Miesten tai naisten ikä ≥18 vuotta.
10. Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 60 (katso liite A).

11. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty, kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta:

    • leukosyytit ≥ 3000/mcL
    • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
    • verihiutaleet ≥ 75 000/mcL
    • hemoglobiini > 8,0 mg/dl
    • kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x normaalin yläraja
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × normaalin yläraja
    • kreatiniini ≤ ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää normaalin.
12. Varjoaineella tehostettu pään CT tai aivojen MRI ja koko selkärangan MRI 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
13. Kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 3 päivää ennen lähtötilanteen TT- tai MRI-skannausta.

14. ONC201:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 30 päivän ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden, kuten estrogeenin ja progestiinin ja vain progestiinin yhdistelmähormonaalisen ehkäisyn tai muiden reseptilääkkeiden raskaudenehkäisyvalmisteiden vakaa käyttö 2 tai useamman kuukautiskierron ajan ennen seulontaa; kohdunsisäinen laite [IUD]; intrauterine hormone-releasing system (IUS); kahdenvälinen munanjohtimen ligaation; vasektomia ja seksuaalinen raittius.

    1. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 28 päivän kuluessa annostelun aloittamisesta.
    2. Ehkäisyä ei vaadita miehiltä, ​​joilla on dokumentoitu vasektomia.
    3. Postmenopausaalisilla naisilla on oltava amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta heidän ei katsota olevan hedelmällistä.
    4. Raskaustestiä ja ehkäisyä ei vaadita naisilta, joilta on dokumentoitu kohdunpoisto tai munanjohdinsidonta.
15. Saatavilla on parafiiniin upotettu tai jäädytetty kasvainkudoslohko, jonka kasvainpinta-ala on vähintään 1 cm2, tai 20 värjäämätöntä objektilasia kasvainkudosnäytteestä, jos kasvainlohkoa ei voida toimittaa. Jos potilaalle on tehty vain stereotaktinen biopsia, 5 värjäämätöntä objektilasia voidaan hyväksyä sponsorin ennakkoluvalla, mutta on kuitenkin pyrittävä saamaan mahdollisimman lähelle 20 objektilasia.
16. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta annettavia lääkkeitä
17. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Vain henkilöt, joilla on suostumuskyky, otetaan mukaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Käsivarsi B: Primaarinen pahanlaatuinen leesio, joka sijaitsee ponissa tai selkäytimessä.
2. Käsivarsi B: Epätyypilliset ei-astrosyyttiset histologiat, kuten ependymooma, gangliooma ja pleomorfinen ksantoastrosytooma tai pilosyyttinen astrosytooma ja subependymaalinen jättisoluastrosytooma (SEGA).
3. Käsivarsi B: Aiempi bevasitsumabihoito > 4 annosta >7,5 mg/kg
4. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ONC201 tai sen apuaineet (katso kohta 8).
5. Nykyinen tai suunniteltu osallistuminen tutkimusagentin tutkimukseen tai tutkimuslaitteen käyttämiseen.
6. Diffuusi leptomeningeaalinen sairaus tai näyttöä CSF:n leviämisestä.
7. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
8. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
9. Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset tai naiset, jotka eivät pysty käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. ONC201 on uusi aine, jolla ei tunneta teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka johtuu äidin ONC201-hoidosta, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ONC201:llä.
10. Tunnettu HIV-positiivinen testi antiretroviraalisen yhdistelmähoidon yhteydessä.
11. Tunnettu sydämen rytmihäiriöiden historia, mukaan lukien eteisvärinä, takyarytmiat tai bradykardia, ellei rytmihäiriöitä ole saatu hallintaan ja sen jälkeen, kun kardiologia on hyväksynyt potilaan ONC 201 -hoidon. QT-aikaa pidentävän terapeuttisten aineiden saaminen suljetaan pois. Anamneesissa CHF, sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana jätetään pois.
12. Aktiivinen laittomien huumeiden käyttö tai alkoholismin diagnoosi.
13. Kasvaimet, joissa on tunnettuja IDH1- (isositraattidehydrogenaasi 1) tai tunnettuja IDH2-mutaatioita määritettynä immunohistokemialla IDH1 R132H -variantille tai suoralla sekvensoinnilla. IDH1/2-mutanttiglioomilla on huomattavasti pidempi kokonaiseloonjäämisaste verrattuna IDH1/2-villityypin glioomaan (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), mikä osoittaa, että IDH1/2-mutanttiglioomilla on selkeä luonnollinen ominaisuus. historia.
14. Kasvaimet, joissa on tunnettu 1p/19q-kodeleetio.
15. Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa 3 vuoden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, in situ melanooma tai in situ kohdunkaulansyöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa.
16. Mikä tahansa leikkaus (lukuun ottamatta pieniä diagnostisia toimenpiteitä, kuten imusolmukkeiden biopsia) 2 viikon sisällä sairauden perustason arvioinnista; tai ei täysin toipunut aikaisempien toimenpiteiden sivuvaikutuksista. 1 viikon välein stereotaktinen aivobiopsia tutkimushoidon alusta on hyväksyttävä.
17. Voimakkaiden CYP3A4/5-estäjien samanaikainen käyttö tutkimuksen hoitovaiheen aikana ja 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.
18. Voimakkaiden CYP3A4/5-indusoijien, mukaan lukien entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (EIAED) (katso liite B) samanaikainen käyttö tutkimuksen hoitovaiheessa ja 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Samanaikainen deksametasoni on sallittu.