ONC201 bij volwassenen met recidiverend H3 K27M-mutant glioom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van hooggradig glioom (HGG) in elk tumormonster en aanwezigheid van histon H3 K27M-mutatie gedetecteerd in een door een Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) gecertificeerd laboratorium door middel van immunohistochemie of DNA-sequencingtest op elk glioomtumormonster.
2. Ondubbelzinnig bewijs van progressieve ziekte op contrastversterkte hersen-CT of MRI zoals gedefinieerd door RANO-HGG-criteria, of gedocumenteerd terugkerend glioom op diagnostische biopsie.
3. Meetbare ziekte volgens RANO-HGG-criteria.
4. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met minimaal radiotherapie.
5. Niet meer dan twee eerdere episodes van recidief van radiotherapie en/of chemotherapie. Gebruik van bevacizumab uitsluitend voor de behandeling van stralingsnecrose, pseudoprogressie of behandelingseffect wordt niet als een recidief beschouwd.

6. Interval van ten minste 90 dagen vanaf de voltooiing van de radiotherapie tot de eerste dosis ONC201. Als patiënten binnen 90 dagen radiotherapie ondergaan, kunnen ze nog steeds in aanmerking komen als ze aan een of meer van de volgende criteria voldoen.

   1. Progressieve tumor is buiten het oorspronkelijke doelvolume voor hoge dosis radiotherapie zoals bepaald door de behandelend onderzoeker, of
   2. Histologische bevestiging van tumor door biopsie of resectie, of
   3. Nucleaire medische beeldvorming, MR-spectroscopie of MR-perfusiebeeldvorming consistent met echte progressieve ziekte, in plaats van pseudoprogressie of stralingsnecrose verkregen binnen 28 dagen na registratie.
7. Vanaf de geplande start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken: 5 halfwaardetijden vanaf elk onderzoeksmiddel, 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken vanaf nitrosourea), 6 weken vanaf antilichamen, of 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vanaf andere antitumortherapieën.
8. Alle bijwerkingen Graad > 1 gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden opgelost tot graad 1 of baseline, behalve alopecia en sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere Graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen naar het oordeel van de onderzoeker aanvaardbaar zijn.
9. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥18 jaar.
10. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (zie bijlage A).

11. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd:

    • leukocyten ≥ 3.000/mcl
    • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
    • bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl
    • hemoglobine > 8,0 mg/dL
    • totaal bilirubine ≤ 2,0 x bovengrens van normaal
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal
    • creatinine ≤ ULN OF creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven normaal.
12. CT van het hoofd met contrastmiddel of MRI van de hersenen en MRI van de gehele wervelkolom binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. De dosis corticosteroïden moet stabiel zijn of afnemen gedurende ten minste 3 dagen voorafgaand aan de uitgangs-CT- ​​of MRI-scan.

14. De effecten van ONC201 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis therapie. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten: stabiel gebruik van orale anticonceptiva zoals gecombineerd oestrogeen en progestageen en hormonale anticonceptie met alleen progestageen of andere voorgeschreven farmaceutische anticonceptiva gedurende 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan de screening; spiraaltje [IUD]; intra-uterien hormoonafgiftesysteem (IUS); bilaterale ligatie van de eileiders; vasectomie en seksuele onthouding.

    1. WOCBP moet binnen 28 dagen na aanvang van de dosering een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben.
    2. Anticonceptie is niet vereist voor mannen met gedocumenteerde vasectomie.
    3. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om niet als vruchtbaar beschouwd te kunnen worden.
    4. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met een gedocumenteerde hysterectomie of tubaligatie.
15. Beschikbaarheid van een in paraffine ingebed of ingevroren tumorweefselblok met minimaal 1 cm2 tumoroppervlak, of 20 ongekleurde objectglaasjes van het tumorweefselmonster als een tumorblok niet kan worden ingediend. Als een patiënt alleen een stereotactische biopsie heeft ondergaan, kunnen 5 ongekleurde objectglaasjes worden geaccepteerd met voorafgaande goedkeuring van de sponsor, maar al het mogelijke moet worden gedaan om zo dicht mogelijk bij 20 objectglaasjes te komen.
16. Mogelijkheid om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden
17. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Alleen proefpersonen die in staat zijn om toestemming te geven, zullen in het onderzoek worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Arm B: Primaire kwaadaardige laesie in de pons of het ruggenmerg.
2. Arm B: Atypische niet-astrocytische histologieën zoals ependymoom, ganglioom en pleomorf xanthoastrocytoom, of pilocytisch astrocytoom en subependymaal reuzencelastrocytoom (SEGA).
3. Arm B: Eerdere behandeling met bevacizumab van >4 doses van >7,5 mg/kg
4. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ONC201 of zijn hulpstoffen (zie rubriek 8).
5. Huidige of geplande deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of het gebruik van een onderzoeksapparaat.
6. Aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte of bewijs van CSF-verspreiding.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
8. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
9. Zwangere vrouwen en/of vrouwen die borstvoeding geven of niet in staat zijn om anticonceptie te blijven gebruiken tijdens de studie en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie. ONC201 is een nieuw middel met onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen, secundair aan de behandeling van de moeder met ONC201, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ONC201.
10. Bekende HIV-positieve test op antiretrovirale combinatietherapie.
11. Bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder atriumfibrilleren, tachyaritmieën of bradycardie, tenzij de aritmie onder controle is en nadat de cardiologie de patiënt toestemming heeft gegeven om ONC 201 te ontvangen. Het ontvangen van therapeutische middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, wordt uitgesloten. Geschiedenis van CHF, of MI of beroerte in de laatste 3 maanden wordt uitgesloten.
12. Actief gebruik van illegale drugs of diagnose van alcoholisme.
13. Tumoren met bekende IDH1- (isocitraatdehydrogenase 1) of bekende IDH2-mutaties zoals bepaald door immunohistochemie voor de IDH1 R132H-variant of door directe sequencing. IDH1/2-gemuteerde gliomen hebben een duidelijk langere totale overlevingskans in vergelijking met die met IDH1/2-wildtype gliomen (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), wat aangeeft dat IDH1/2-gemuteerde gliomen een duidelijk natuurlijk karakter hebben. geschiedenis.
14. Tumoren met bekende 1p/19q co-deletie.
15. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 3 jaar na de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ melanoom of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
16. Elke operatie (met uitzondering van kleine diagnostische procedures zoals een lymfeklierbiopsie) binnen 2 weken na baseline ziektebeoordelingen; of niet volledig hersteld van eventuele bijwerkingen van eerdere procedures. Een interval van 1 week voor stereotactische hersenbiopsie vanaf het begin van de studiebehandeling is acceptabel.
17. Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-remmers tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
18. Gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4/5-inductoren, waaronder enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's) (zie bijlage B), tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de behandeling. Gelijktijdig gebruik van dexamethason is toegestaan.