ONC201 visszatérő H3 K27M-mutáns gliomában szenvedő felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag megerősített magas fokú glióma (HGG) diagnózisa bármely tumormintában, és a Clinical Laboratory Improvement Módosítás (CLIA) által tanúsított laboratóriumban kimutatott H3 K27M hiszton mutáció immunhisztokémiai vagy DNS-szekvenálási teszttel bármely glióma tumormintán.
2. Progresszív betegség egyértelmű bizonyítéka kontrasztanyagos agyi CT-n vagy MRI-n a RANO-HGG kritériumok szerint, vagy dokumentált kiújuló gliomát a diagnosztikai biopszián.
3. RANO-HGG kritériumokkal mérhető betegség.
4. A betegeknek legalább sugárterápiás kezelésben kell részesülniük.
5. Legfeljebb két korábbi kiújulási epizód sugárkezelésből és/vagy kemoterápiából. A bevacizumab kizárólag sugárzási nekrózis, pszeudoprogresszió vagy kezelési hatás kezelésére történő alkalmazása nem tekinthető kiújulásnak.

6. A sugárterápia befejezésétől az ONC201 első adagjáig legalább 90 napos intervallum. Ha a betegek 90 napon belül vannak a sugárkezeléstől, akkor is jogosultak lehetnek, ha megfelelnek az alábbi kritériumok közül egynek vagy többnek.

   1. A progresszív daganat kívül esik a kezelő vizsgáló által meghatározott eredeti nagy dózisú sugárterápiás céltérfogaton, ill
   2. A daganat szövettani igazolása biopsziával vagy reszekcióval, ill
   3. Nukleáris medicina képalkotás, MR-spektroszkópia vagy MR-perfúziós képalkotás, amely összhangban van a valódi progresszív betegséggel, nem pedig a regisztrációt követő 28 napon belül észlelt pszeudoprogresszióval vagy sugárzási nekrózissal.
7. A tervezett vizsgálati kezelés kezdetétől számítva a következő időszakoknak kell eltelniük: 5 felezési idő bármely vizsgált szertől, 4 hét citotoxikus kezeléstől (kivéve 23 nap temozolomid és 6 hét nitrozoureák esetén), 6 hét antitestektől, vagy 4 hét (vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a rövidebb) más daganatellenes terápiáktól.
8. A korábbi kezelésekkel (kemoterápia, sugárterápia és/vagy műtét) kapcsolatos összes 1-es fokozatú nemkívánatos eseménynek 1-es fokozatra vagy kiindulási állapotra kell feloldódnia, kivéve az alopecia és a szenzoros neuropátia ≤ 2 vagy más ≤ 2 fokozatú, amely nem jelent biztonsági kockázatot. a nyomozó megítélése szerint elfogadhatók.
9. Férfi vagy nő életkora ≥18 év.
10. Karnofsky teljesítményállapot (KPS) ≥ 60 (lásd A függeléket).

11. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni:

    • leukociták ≥ 3000/mcL
    • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
    • vérlemezkék ≥ 75 000/mcL
    • hemoglobin > 8,0 mg/dl
    • összbilirubin ≤ 2,0-szerese a normál felső határának
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × a normál felső határa
    • kreatinin ≤ ULN VAGY kreatinin clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2 a normál feletti kreatininszinttel rendelkező betegek számára.
12. Kontrasztanyagos fej CT vagy agy MRI és teljes gerinc MRI a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 14 napon belül.
13. A kortikoszteroid dózisnak stabilnak vagy csökkenőnek kell lennie legalább 3 napig a kiindulási CT vagy MRI vizsgálat előtt.

14. Az ONC201 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az utolsó adag terápia után 30 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátló intézkedések közé tartoznak a következők: orális fogamzásgátlók, például kombinált ösztrogén és progesztogén és csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás vagy más vényköteles gyógyszerészeti fogamzásgátlók 2 vagy több menstruációs cikluson keresztül történő alkalmazása a szűrést megelőzően; méhen belüli eszköz [IUD]; intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS); kétoldali petevezeték lekötés; vazektómia és szexuális absztinencia.

    1. A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztnek kell lennie az adagolás megkezdését követő 28 napon belül.
    2. A dokumentált vazektómián átesett férfiak esetében nem szükséges fogamzásgátlás.
    3. A posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapig amenorrhoiásnak kell lenniük, hogy ne tekintsék fogamzóképesnek.
    4. Terhességi vizsgálatra és fogamzásgátlásra nincs szükség dokumentált méheltávolításon vagy petevezeték-lekötésen átesett nők esetében.
15. Minimum 1 cm2 tumorfelületű paraffinba ágyazott vagy fagyasztott tumorszövet blokk rendelkezésre állása, vagy 20 festetlen tárgylemez a daganatszövet mintából, ha tumorblokk nem adható be. Ha a páciensnek csak sztereotaxiás biopsziája volt, akkor a szponzor előzetes jóváhagyásával 5 festetlen tárgylemez fogadható el, azonban mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy a lehető legközelebb legyen 20 tárgylemezhez.
16. Az orálisan beadott gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége
17. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. Csak olyan alanyok vesznek részt a vizsgálatban, akik képesek beleegyezni.

Kizárási kritériumok:

1. B kar: Elsődleges rosszindulatú elváltozás a hídon vagy a gerincvelőben.
2. B kar: Atípusos, nem asztrocita szövettan, például ependimoma, ganglioma és pleomorf xanthoastrocytoma, vagy pilocytás asztrocitóma és szubependimális óriássejtes asztrocitóma (SEGA).
3. B kar: Előzetes bevacizumab-kezelés >4 adag >7,5 mg/kg-nál
4. Az ONC201-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy segédanyagoknak tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében (lásd 8. szakasz).
5. Jelenlegi vagy tervezett részvétel egy vizsgálószer vizsgálatában vagy vizsgálati eszköz használatával.
6. Diffúz leptomeningeális betegség jelenléte vagy a CSF-disszemináció bizonyítéka.
7. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
8. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
9. Terhes és/vagy szoptató nők, vagy akik nem tudják fenntartani a fogamzásgátlás alkalmazását a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 30 napig. Az ONC201 egy új szer, amelynek teratogén vagy vetélést okozó hatása ismeretlen. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, az anya ONC201-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ONC201-gyel kezelik.
10. Ismert HIV-pozitív teszt kombinált antiretrovirális terápiában.
11. Ismert szívritmuszavarok, beleértve a pitvarfibrillációt, tachyarrhythmiákat vagy bradycardiát a kórelőzményben, kivéve, ha az aritmia kontrollált, és miután a kardiológia engedélyezte a betegnek az ONC 201 kezelését. A QT-intervallumot ismerten meghosszabbító terápiás szerek szedése kizárásra kerül. Az elmúlt 3 hónapban előfordult szívelégtelenség, szívinfarktus vagy stroke a kórelőzményben kizárásra kerül.
12. Aktív tiltott kábítószer-használat vagy alkoholizmus diagnosztizálása.
13. Ismert IDH1 (iszocitrát-dehidrogenáz 1) vagy ismert IDH2 mutációkkal rendelkező daganatok az IDH1 R132H variáns immunhisztokémiájával vagy közvetlen szekvenálással meghatározva. Az IDH1/2-mutáns gliómák általános túlélési aránya lényegesen hosszabb az IDH1/2-vad típusú gliómában szenvedőkhöz képest (Parsons és mtsai, 2008; Yan és mtsai, 2009), ami azt jelzi, hogy az IDH1/2-mutáns gliómák természetes sajátosságaik vannak. történelem.
14. Ismert 1p/19q társdeléciójú daganatok.
15. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel a vizsgált gyógyszer kezdetétől számított 3 éven belül. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma, az in situ melanoma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.
16. Bármilyen műtét (ide nem értve a kisebb diagnosztikai eljárásokat, például a nyirokcsomó-biopsziát) a betegség kiindulási állapotfelmérését követő 2 héten belül; vagy nem teljesen felépült a korábbi eljárások mellékhatásaiból. A sztereotaxiás agybiopsziához a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 1 hetes intervallum elfogadható.
17. Erős CYP3A4/5 gátlók egyidejű alkalmazása a vizsgálat kezelési szakaszában és a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdése előtt 72 órán belül.
18. Erős CYP3A4/5 induktorok, köztük enzimindukáló antiepileptikus gyógyszerek (EIAED) egyidejű alkalmazása (lásd a B. függeléket) a vizsgálat kezelési szakaszában és a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. A dexametazon egyidejű alkalmazása megengedett.