ONC201 u dospělých s rekurentním H3 K27M-mutantním gliomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza gliomu vysokého stupně (HGG) v jakémkoli vzorku nádoru a přítomnost mutace histonu H3 K27M zjištěná v laboratoři certifikované Clinical Laboratory Improvement Add (CLIA) imunohistochemickým nebo sekvenačním testem DNA na jakémkoli vzorku nádoru gliomu.
2. Jednoznačný důkaz progresivního onemocnění na kontrastním CT mozku nebo MRI, jak je definováno kritérii RANO-HGG, nebo mají dokumentovaný rekurentní gliom při diagnostické biopsii.
3. Měřitelné onemocnění podle kritérií RANO-HGG.
4. Pacienti museli mít předchozí terapii alespoň radioterapií.
5. Ne více než dvě předchozí epizody recidivy z radioterapie a/nebo chemoterapie. Použití bevacizumabu pouze k léčbě radiační nekrózy, pseudoprogrese nebo efektu léčby nebude považováno za recidivu.

6. Interval nejméně 90 dnů od ukončení radioterapie do první dávky ONC201. Pokud jsou pacienti do 90 dnů po radioterapii, mohou být stále způsobilí, pokud splňují jedno nebo více z následujících kritérií.

   1. Progresivní nádor je mimo původní cílový objem vysokodávkované radioterapie stanovený ošetřujícím zkoušejícím, popř
   2. Histologické potvrzení nádoru biopsií nebo resekcí, popř
   3. Zobrazování nukleární medicíny, MR spektroskopie nebo MR perfuzní zobrazování v souladu se skutečným progresivním onemocněním, spíše než pseudoprogresí nebo radiační nekrózou získanou do 28 dnů od registrace.
7. Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky: 5 poločasů od jakékoli hodnocené látky, 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů pro temozolomid a 6 týdnů pro nitrosomočoviny), 6 týdnů od protilátek, popř. 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.
8. Všechny nežádoucí příhody stupně > 1 související s předchozí terapií (chemoterapie, radioterapie a/nebo chirurgický zákrok) musí být vyřešeny na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu, s výjimkou alopecie a senzorické neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiného stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko podle úsudku vyšetřovatele jsou přijatelné.
9. Věk muže nebo ženy ≥18 let.
10. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 (viz Příloha A).

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby:

    • leukocyty ≥ 3 000/mcL
    • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
    • krevní destičky ≥ 75 000/mcl
    • hemoglobin > 8,0 mg/dl
    • celkový bilirubin ≤ 2,0 x horní hranice normálu
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × horní hranice normálu
    • kreatinin ≤ ULN NEBO clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s nadnormálními hladinami kreatininu.
12. Kontrastní CT hlavy nebo MRI mozku a MRI celé páteře během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.
13. Dávka kortikosteroidů musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 3 dnů před základním CT nebo MRI vyšetřením.

14. Účinky ONC201 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 30 dnů po poslední dávce terapie. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují: stabilní užívání perorální antikoncepce, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce estrogen a gestagen a pouze progestogen nebo jiná farmaceutická antikoncepce na předpis po dobu 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem; nitroděložní tělísko [IUD]; intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární ligace; vasektomie a sexuální abstinence.

    1. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 28 dnů od zahájení dávkování.
    2. Antikoncepce není vyžadována u mužů s dokumentovanou vasektomií.
    3. Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby nebyly považovány za fertilní.
    4. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s dokumentovanou hysterektomií nebo podvázáním vejcovodů.
15. Dostupnost bloku nádorové tkáně zalitého v parafínu nebo zmrazeného bloku nádorové tkáně s minimálně 1 cm2 plochy nádoru nebo 20 neobarvených sklíček ze vzorku nádorové tkáně, pokud nelze předložit blok nádoru. Pokud pacient podstoupil pouze stereotaktickou biopsii, může být přijato 5 neobarvených preparátů s předchozím souhlasem sponzora, avšak je třeba vynaložit veškeré úsilí k získání co nejblíže 20 preparátů.
16. Schopnost polykat a uchovávat perorálně podávané léky
17. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Do studie budou zařazeni pouze subjekty, které mají schopnost souhlasit.

Kritéria vyloučení:

1. Rameno B: Primární maligní léze lokalizovaná v mostu nebo míše.
2. Rameno B: Atypické neastrocytární histologie, jako je ependymom, gangliom a pleomorfní xanthoastrocytom nebo pilocytární astrocytom a subependymální obrovskobuněčný astrocytom (SEGA).
3. Rameno B: Předchozí léčba bevacizumabem >4 dávky >7,5 mg/kg
4. Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ONC201 nebo jeho pomocné látky (viz část 8).
5. Současná nebo plánovaná účast na studii zkoumající látky nebo použití zkušebního zařízení.
6. Přítomnost difuzního leptomeningeálního onemocnění nebo známky diseminace CSF.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
8. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
9. Těhotné a/nebo kojící ženy nebo ženy neschopné používat antikoncepci během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. ONC201 je nová látka s neznámým potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, sekundární k léčbě matky s ONC201, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ONC201.
10. Známý HIV pozitivní test na kombinovanou antiretrovirovou terapii.
11. Známá anamnéza srdečních arytmií včetně fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie, pokud není arytmie pod kontrolou a poté, co kardiologie schválila pacienta k léčbě ONC 201. Přijímaná terapeutická činidla, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, budou vyloučena. Anamnéza CHF, IM nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících bude vyloučena.
12. Aktivní užívání nelegálních drog nebo diagnóza alkoholismu.
13. Nádory se známou IDH1 (isocitrátdehydrogenáza 1) nebo známými mutacemi IDH2, jak bylo stanoveno imunohistochemicky pro variantu IDH1 R132H nebo přímým sekvenováním. IDH1/2-mutantní gliomy mají výrazně delší celkovou míru přežití ve srovnání s těmi s IDH1/2-divokým typem gliomu (Parsons et al., 2008; Yan et al., 2009), což ukazuje, že IDH1/2-mutantní gliomy mají zřetelnou přirozenou Dějiny.
14. Nádory se známou kodelecí 1p/19q.
15. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 3 let od zahájení studovaného léku. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, in situ melanom nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
16. Jakýkoli chirurgický zákrok (nezahrnující drobné diagnostické postupy, jako je biopsie lymfatických uzlin) do 2 týdnů od základního hodnocení onemocnění; nebo se zcela nezotavil z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích postupů. Interval 1 týdne pro stereotaktickou biopsii mozku od začátku studijní léčby je přijatelný.
17. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4/5 během léčebné fáze studie a do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
18. Současné užívání silných induktorů CYP3A4/5, které zahrnují antiepileptika indukující enzymy (EIAED) (viz Příloha B), během léčebné fáze studie a během 2 týdnů před zahájením léčby. Současné podávání dexametazonu je povoleno.