UAB30 在非黑色素瘤皮肤癌高危肾移植受者中的生物标志物评估试验
2023年12月20日 更新者：Craig Elmets、University of Alabama at Birmingham
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的生物标志物研究，研究对象为具有光化损伤和基底细胞癌和/或皮肤鳞状细胞癌病史的肾移植受者。 该研究将分为两个部分：1) 每天口服 UAB30，持续 28 天；和 2) 每日口服安慰剂，持续 28 天。 研究的总持续时间预计为 5 年。 正在检验的假设是，与接受安慰剂的受试者相比，在 28 天内随机分配至口服 UAB30 的受试者中，增殖生物标志物减少 ≥ 30% 和细胞凋亡生物标志物增加 ≥ 30% 的受试者比例明显更高。 细胞周期蛋白 D1 将作为主要生物标志物。
该调查将确定随机分配到 UAB30 的受试者与接受安慰剂的受试者相比，皮肤中所有反式维甲酸反应基因是否有所增加。 这将包括通过评估 UAB30 在人体中对 DNA 损伤反应和 Src 信号通路的影响来检查 UAB30 的目标效应。
研究概览
详细说明
非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC)，包括基底细胞癌 (BCC) 和皮肤鳞状细胞癌 (SCC)，是美国最常见的恶性肿瘤；据估计，今年有超过 350 万个新 NMSC。 这对美国医疗保健系统产生了巨大的经济影响。 大多数 NMSC 是由过度暴露于紫外线辐射引起的，目前的预防方法包括建议限制阳光照射和避免使用室内日光浴床、定期涂抹防晒霜以及各种其他光防护活动。 尽管采取了这些措施，NMSC 的发病率仍在继续上升。
NMSC 对器官移植受者 (OTR) 来说是一个特殊的问题，他们必须服用药物来防止移植器官被排斥。 这些药物抑制宿主免疫反应，这种免疫反应用于在突变和肿瘤性角质形成细胞发展为临床明显的癌症之前识别和消除它们。 最近的研究表明，这些药物还增强了与皮肤肿瘤发展有关的信号转导通路。 NMSCs 在肾同种异体移植物的长期接受者中发育得更频繁，一旦出现，它们就会表现得更具攻击性。 在免疫抑制患者中，发生鳞状细胞癌的风险比一般人群高 65250 倍，而基底细胞癌的风险则高 10 倍。 器官移植受者的SCC转移率为7%，远高于一般人群。 出于这个原因，人们对确定适合 OTR 使用的新型化学预防剂产生了极大的兴趣。
研究将分为两组。 接受过肾移植但总体健康状况良好的 18 岁或以上的个人将给予 UAB30（160 毫克/天），并将与 18 岁或以上的接受过肾移植的个人进行比较移植并且在其他方面总体健康状况良好的人接受了安慰剂。 所有参与者患非黑色素瘤皮肤癌的风险都必须增加，这可以通过既往鳞状或基底细胞皮肤癌病史、正在进行的或有光化性角化病史，以及在基线时面部至少存在八处光化性角化病来证明、颈部、头皮和手臂。 受试者将被随机分配到 28 天：
- UAB30 160 mg/天，肾移植受者
- 安慰剂肾移植受者
在基线筛查时，将获得知情同意，并检查皮肤是否存在潜在的非黑色素瘤皮肤癌。 临床上怀疑非黑色素瘤皮肤癌的任何病变将在给药前按照护理标准去除。 在 28 天的研究期间，光化性角化病不会被去除。 两周后，一旦临床上怀疑非黑色素瘤皮肤癌的任何病变都被切除，肾移植受者将被随机分配到上述治疗组之一。 参与者将在 28 天和 112 天返回进行评估。
- 在随机化和 28 天时，将对来自未暴露于阳光下的皮肤、长期暴露于阳光下的皮肤和预先确定的 AK 的个体生物标志物进行 6 毫米穿孔活检或等效的深度剃须活检。 待活检的长期暴露在阳光下的皮肤距离待活检的 AK 不少于 1 厘米。
- 在基线、第 28 天和研究结束时，将使用已在其他研究中验证过的技术对 AK 病变进行评估和计数。
- 在整个研究过程中，将对所有可疑皮肤癌的病变进行活检和适当治疗（根据护理标准）。
- 从签署知情同意书到试验结束，将评估不良事件，包括 NMSC 和黑色素瘤。
研究类型
介入性
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Ralee Bunt
- 电话号码：205-934-5188
研究联系人备份
- 姓名：leslie Roop
- 电话号码：205-934-5188
- 邮箱：lmroop@uabmc.edu
学习地点
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-
Alabama
-
Birmingham、Alabama、美国、35233
- UAB Dermatology
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-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- ≥18 岁。
- 潜在受试者将患有至少 8 种光化性角化病（由研究皮肤科医生或合格指定人员确定）。
- ECOG 体能状态为 0 或 1。
- 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
- 白细胞≥3000/mm3；血小板 ≥ 100,000mm3，血红蛋白 >10 g/dL
- 胆红素≤机构正常值上限
- 肌酐在机构正常范围内
- 钠、钾、氯化物、碳酸氢盐：均≤机构正常值上限
- 空腹甘油三酯≤1.5xULN 和空腹胆固醇≤1.5xULN
- 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和研究完成后一个月内使用两种有效的避孕措施。 由于类视黄醇的避孕效果降低，低剂量仅含黄体酮的避孕药不是可接受的避孕方式。 进行过输精管结扎术的男性被认为不能生育孩子，因此有资格在不使用同时节育措施的情况下参加。 接受过双侧卵巢切除术、子宫切除术或距离上次月经超过 1 年的女性不被认为具有生育能力，因此有资格参加，无需同时使用节育措施。
以下每一项都被认为是一种有效的节育方法：
- 复方口服避孕药，如果在进入研究前使用时间超过 30 天，并且在最后一次服用研究药物后持续使用 30 天。
- 如果在进入研究前植入激素超过 30 天，并且在最后一剂研究药物后持续 30 天，则植入激素。
- 任何植入设备
- 输精管切除术
- 输卵管结扎术
- 2种屏障方法一起使用
- 宫颈帽 + 杀精剂或泡沫
- 隔膜 + 杀精剂或泡沫
- 避孕套 + 杀精剂或泡沫
- 有生育能力的女性在开始用药前必须进行两次尿妊娠试验阴性；第一次在筛查时进行，第二次妊娠试验在月经期的前 5 天内进行。
- 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。
排除标准：
- 参与者不得服用可能与 UAB30 相互作用的药物。
- 参与者可能没有服用降脂药。
- 参与者不得接受任何其他调查代理。
- 具有过敏反应史的参与者归因于类视黄醇的类似化学或生物成分的化合物。
- 患有不受控制的并发疾病的参与者，包括但不限于持续、复发或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。 抑郁症不是排他性的，但研究者应确定抑郁症患者是否符合条件。
- 由于母亲使用 UAB30 治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受治疗，则在研究参与期间和最后一剂研究药物后一个月必须停止母乳喂养与 UAB30。
- 已知为 HIV 阳性的个人不得参加本研究。 HIV 阳性人群的不确定免疫状态和参与这项研究的潜在风险太大，无法证明获益可能性低的研究是合理的
- 具有癌症诊断史或自研究开始后 <5 年复发的个体不得参加。 但是，本研究不会排除自进入研究后 5 年内有皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌病史的个体。
- 由于 UAB30 对未出生胎儿和儿童的风险不确定，因此本研究不允许孕妇和儿童参加
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：接受 UAB30 的肾移植受试者
一般健康的肾移植受试者接受 UAB30 治疗 28 天，非黑色素瘤皮肤癌的风险增加，这可以通过先前的鳞状或基底细胞皮肤癌病史、正在进行的或有光化性角化病史以及基线时至少 8 次光化性角化病的存在来证明面部、颈部、头皮和手臂。
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9cUAB30 促进同二聚体和异二聚体与视黄酸受体 (RAR) 的形成，并在 N-甲基-N-亚硝基脲 (MNU) 诱导的大鼠乳腺癌模型中显示出抑制乳腺肿瘤的发展。
该化合物还在皮肤癌的啮齿动物模型中显示出疗效。
给药剂量为每天 160mg，持续 28 天。
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安慰剂比较：接受安慰剂的肾移植受试者
一般健康的肾移植受试者接受安慰剂 28 天，非黑色素瘤皮肤癌的风险增加，这可以通过先前的鳞状或基底细胞皮肤癌病史、正在进行的或有光化性角化病史以及基线时至少 8 次光化性角化病的存在来证明面部、颈部、头皮和手臂。
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这在外观上与 UAB30 相匹配。
给药频率将是每天一次，持续 28 天。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从基线到 UAB30 给药结束（第 28 天），正常皮肤、日晒皮肤和光化性角化病中细胞周期蛋白 D1 表达至少降低 30% 的受试者百分比
大体时间：第 28 天的基线
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在研究开始时和第 28 天时，将对正常皮肤、暴露于阳光下的皮肤和一处光化性角化病进行皮肤活检。
皮肤标本将进行免疫组织化学 (IHC) 处理，用于细胞周期蛋白 D1 的表达。
细胞周期蛋白 D1 的定量将通过数字图像分析在显微切片上进行。
细胞周期蛋白 D1 将在随机化（基线）时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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第 28 天的基线
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Ki67 染色检测到增殖减少 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：第 28 天的基线
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在研究开始时和第 28 天时，将对正常皮肤、暴露于阳光下的皮肤和一处光化性角化病进行皮肤活检。
皮肤标本将进行免疫组织化学 (IHC) 处理，用于 Ki67 表达。
Ki67 的量化将通过数字图像分析在显微切片上进行。
Ki67 将在随机分组时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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第 28 天的基线
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PCNA 染色检测到增殖减少 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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在研究开始时和第 28 天时，将对正常皮肤、暴露于阳光下的皮肤和一处光化性角化病进行皮肤活检。
皮肤标本将进行免疫组织化学 (IHC) 处理，用于 PCNA 表达，作为细胞增殖的标记。
PCNA 的量化将通过数字图像分析在显微切片上进行。
PCNA 将在随机分组时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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通过 TUNEL 测定检测到细胞凋亡增加 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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在研究开始时和第 28 天时，将对正常皮肤、暴露于阳光下的皮肤和一处光化性角化病进行皮肤活检。
将处理皮肤标本以使用原位细胞死亡检测荧光素试剂盒进行 TUNEL 测定。
TUNEL 阳性细胞的定量将通过数字图像分析在显微切片上进行。
TUNEL 阳性细胞将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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• 凋亡蛋白 Bcl-2 表达减少 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
Bcl-2 表达将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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裂解半胱天冬酶 3 检测到细胞凋亡增加 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
将在随机化时和在 UAB30 上 28 天后测量裂解的半胱天冬酶 3 表达。
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到第 28 天的基线（随机化）
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通过 γH2AX 染色的减少检测到 DNA 损伤修复增加 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：基线（随机化）至第 28 天
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
免疫荧光将用于评估 γH2AX 表达。
γH2AX 阳性细胞的定量将在显微切片上通过数字图像分析随机化和在 UAB30 上 28 天后进行。
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基线（随机化）至第 28 天
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DNA 损伤修复途径蛋白检测到细胞凋亡增加 30% 或更多的受试者百分比：p-γH2AX
大体时间：基线（随机化）至第 28 天
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
这些生物标志物的 RNA 将在随机分组时和在 UAB30 上 28 天后进行测量
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基线（随机化）至第 28 天
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磷酸化形式的 DNA 修复蛋白 ATM 表达增加 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
磷酸化的 ATM 将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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DNA 损伤反应蛋白 ATM 磷酸化增强 30% 或更高的受试者百分比。
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
磷酸化蛋白将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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DNA 损伤反应蛋白 RAD51 磷酸化增强 30% 或更高的受试者百分比。
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
磷酸化蛋白将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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DNA 损伤反应蛋白 ATR 磷酸化增强 30% 或更高的受试者百分比。
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
磷酸化蛋白将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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DNA 损伤反应蛋白 CHK1/2 磷酸化增强 30% 或更高的受试者百分比。
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
磷酸化蛋白将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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DNA 损伤反应蛋白 ATR 磷酸化增强 30% 或更高的受试者百分比。
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
蛋白质将从皮肤活组织检查中分离出来，生物标志物将通过蛋白质印迹分析进行评估。
磷酸化蛋白将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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CD4+ T 细胞计数减少 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
将对皮肤标本进行免疫荧光处理，免疫荧光将用于 CD4+ 表达，作为免疫学参数的标记。
将通过数字图像分析在显微切片上进行 CD4+ 表达的量化。
CD4+ 表达将在随机分组时和 28 天后在 UAB30 上测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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CD8+ T 细胞数量增加 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
将对皮肤标本进行免疫荧光处理，这将用于 CD8+ 表达，作为免疫学参数的标记。
将通过数字图像分析在显微切片上进行 CD8+ 表达的量化。
CD8+ 表达将在随机分组时和 28 天后在 UAB30 上测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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所有反式视黄酸靶基因发生 30% 或更大变化的受试者百分比：（ATRA）反应基因（DHRS3、STRA6、MUC21、GABRP、DHRS9）
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
这些生物标志物的 RNA 将在随机分组时和在 UAB30 上 28 天后进行测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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调节性 T 细胞 FoxP3 免疫标志物表达降低 30% 或更多的受试者百分比
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
该生物标志物的 RNA 将在随机分组时和在 UAB30 上 28 天后进行测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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调节性 T 细胞免疫标志物表达增加 30% 或更多的受试者百分比：IFN-γ
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
这些生物标志物的 RNA 将在随机分组时和在 UAB30 上 28 天后进行测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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调节性 T 细胞免疫标记表达增加 30% 或更多的受试者百分比：IL-10
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
这些生物标志物的 RNA 将在随机分组时和在 UAB30 上 28 天后进行测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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Th17 细胞免疫标志物表达增加 30% 或更高的受试者百分比。
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
这些生物标志物的 RNA 将在随机化时和 28 天后在 UAB30 上进行测量。
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到第 28 天的基线（随机化）
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与免疫参数相关的基因检测到增殖减少 30% 或更多的受试者百分比：IL-22
大体时间：到第 28 天的基线（随机化）
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将对正常皮肤、暴露在阳光下的皮肤和一种光化性角化病进行皮肤活检。
RNA 将从皮肤活检中分离出来，生物标志物将通过 qPCR 进行评估。
这些生物标志物的 RNA 将在随机分组时和在 UAB30 上 28 天后进行测量
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到第 28 天的基线（随机化）
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在用 UAB30 治疗结束时（第 28 天）和用 UAB30 治疗结束后 84 天（第 112 天）每组中患有光化性角化病的受试者人数。
大体时间：到第 112 天的基线（随机化）
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在 UAB30 28 天后和 84 天后（第 112 天），将随机计算和记录 AK。
在研究结束时，将记录新的、持续的和退化的 AK。
将评估 AK 总数、新 AK 数量和回归 AK 数量。
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到第 112 天的基线（随机化）
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在器官移植受者中没有显着毒性迹象的每组 UAB30 治疗中受试者经历的平均毒性数。
大体时间：第 28 天的基线
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对于所有受试者，将报告每个受试者的平均毒性数（3 级或 4 级）。
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第 28 天的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Craig Elmets, MD、University of Alabama at Birmingham
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年10月1日
初级完成 (实际的)
2023年8月1日
研究完成 (实际的)
2023年8月1日
研究注册日期
首次提交
2017年10月26日
首先提交符合 QC 标准的
2017年10月26日
首次发布 (实际的)
2017年10月31日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年12月27日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年12月20日
最后验证
2023年12月1日
更多信息
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