小儿扁桃体切除术后布洛芬的使用和出血风险

小儿扁桃体切除术是美国最常见的外科手术之一，每年进行超过 500,000 例手术。 1,2 扁桃体切除术和腺样体切除术最常见的适应症是睡眠呼吸障碍和复发性扁桃体炎，尽管存在显着的人口和地区差异。 2 近年来，人们特别关注小儿阻塞性睡眠呼吸暂停对儿童行为、认知和生长的有害后遗症，以及它对长期肺部和心血管健康的负面影响。 3-5 扁桃体切除术通常被认为是一种安全的手术，尽管可能存在显着的手术并发症。 与扁桃体切除术相关的潜在风险包括术后出血、气道风险、误吸、烧伤、术后恶心和呕吐以及疼痛控制不佳。 6,7 术后出血是扁桃体切除术后最严重的并发症，可根据时间（原发于手术后 24 小时内发生，或继发于手术后 24 小时内发生）和严重程度（1 级：任何出血史，2 级：出血需要住院，3 级：需要手术干预的出血）。 出院后，镇痛不当会导致继发性并发症，例如脱水、恶心、出血、再次入院和增加医疗保健支出。 8,9

关于小儿扁桃体切除术后最佳疼痛管理方案存在重大争议。 8,9 许多研究已经检查了药物和非药物方式来改善该人群的疼痛控制。 扁桃体切除术后最常见的处方药包括对乙酰氨基酚（扑热息痛）、非甾体抗炎药 (NSAIDs)（例如 布洛芬）和麻醉性止痛药，每种药物都有独特的作用方式和风险特征。 8,10-12 对乙酰氨基酚具有外周和中枢抗伤害特性，通常耐受性良好，严重副作用的发生率较低，但在推荐的儿科剂量下使用时可能无法充分控制疼痛。 13 麻醉（阿片类）止痛药作用于 μ 阿片受体并有效减少疼痛的感觉和情感成分。 14 不幸的是，阿片类止痛药也会导致剂量依赖性呼吸抑制；睡眠呼吸障碍患者的重要禁忌症。 15,16 FDA 发布了一项警告，警告不要使用可待因（一种阿片类药物）进行扁桃体切除术后镇痛。7 此外，新出现的数据表明，接受麻醉止痛药处方的青少年患者可能面临长期阿片类药物依赖和成瘾的风险。 17 NSAIDs 通过可逆的 COX-1 和 COX-2 通路抑制提供镇痛作用，从而减少前列腺素诱导的炎症和水肿。 18 这种作用机制还会干扰血小板聚集，可能会影响术后出血。 布洛芬是丙酸的衍生物，是最常用的非甾体抗炎药之一，半衰期不到 12 小时。 19,20 接受非甾体抗炎药治疗的患者的疼痛控制等同于或优于接受对乙酰氨基酚单独治疗或与麻醉药物联合治疗的患者。 21-23 2011 年，美国儿科学会发布了其临床实践指南，其中指出布洛芬可以安全地用于扁桃体切除术后镇痛24，该建议基于 2005 年关于 NSAIDs 和扁桃体切除术后出血的 Cochrane 综述。 2012 年发表的关于该主题的最新 Cochrane 评论基于 15 项随机对照试验 (RCT)，得出的结论是，没有足够的证据可以排除在小儿扁桃体切除术后使用 NSAID 会增加出血风险。 25 这得到了我们自己机构进行的前瞻性随机对照非劣效性试验数据的支持，在该试验中，参与者在手术后 9 天内接受布洛芬或对乙酰氨基酚治疗。 在这项研究中，不能排除需要手术干预的扁桃体切除术后出血率增加，因为超过了非劣效性阈值。 扁桃体切除术后安全使用 NSAID 的持续时间（如果有的话）尚不清楚。 一项明确记录儿童扁桃体切除术后短程 NSAID 给药安全性和有效性的研究将影响我们自己的护理标准以及整体临床实践指南。

本研究是 2012 年至 2016 年在马萨诸塞州眼耳科和合作机构进行的名为“术后布洛芬和扁桃体切除术伴或不伴腺样体切除术后出血风险”的双盲随机对照非劣效性试验的后续临床试验. 在这项研究中，参与者被随机分配接受布洛芬（每 6 小时 10 毫克/千克）或对乙酰氨基酚（每 6 小时 15 毫克/千克），持续 9 天。 非劣效性界值设定为 3%。 由于超过了非劣效性阈值，不能排除 3 型出血增加（需要手术干预的出血）。

在这项研究中，布洛芬组发生 3 型出血的平均术后天数为 5.95。 对在术后第 9 天（预定终点）之前停用研究药物的研究对象进行了额外的分析。 共有 50 名患者在术后第 3 天或之前停用研究药物。 其中，21 人被随机分配到布洛芬组，0/21 人经历了术后出血事件。

Tan 等人最近的一项系统评价检查了扁桃体切除术后常用的药物以及与每种药物相关的疗效和风险。 8 对乙酰氨基酚副作用小，常用于扁桃体切除术后；然而，镇痛通常在推荐剂量下是不够的。 26 尽管 2013 年 FDA 警告不要在小儿扁桃体切除术后使用阿片类药物，因为会增加呼吸抑制的风险，但这些药物在手术后仍继续开处方。 大多数扁桃体切除术现在都是针对睡眠呼吸暂停和睡眠呼吸障碍进行的；因此，当使用阿片类药物时，很大一部分患者在手术后呼吸系统受损和饱和度下降的风险会增加。 22 此外，新出现的数据表明，很大一部分术后接受阿片类止痛药的青少年患者随后可能会对这些药物成瘾。 17 NSAIDs 对扁桃体切除术后镇痛有效，但尽管目前美国儿科学会建议提倡儿童扁桃体切除术后可以安全使用布洛芬，但仍担心使用这些药物会增加术后出血的风险。 迄今为止的研究表明，在服用 NSAID 后出血风险增加方面存在相互矛盾或模棱两可的结果。 鉴于该机构之前的数据不能排除布洛芬暴露 9 天后 3 型出血发生率增加的可能性，MEE 实践标准建议不要在术后期间延长布洛芬的使用时间。 然而，考虑到对乙酰氨基酚镇痛不充分和呼吸抑制以及阿片类药物成瘾的可能性，我们认为评估术后时间间隔很重要，在该时间间隔内 NSAID 药物可以安全给药，而不会增加术后出血事件的发生率。

我们建议进行一项研究，比较最大剂量布洛芬（每 6 小时 10 毫克/千克）与最大剂量对乙酰氨基酚（每 6 小时 15 毫克/千克）对术后疼痛和出血的影响，给药时间为四天（短程）至接受或不接受腺样体切除术的 2-18 岁儿童。 我们认为，鉴于大多数扁桃体切除术后出血事件发生在第 6 天，并且布洛芬的半衰期使得血小板功能在停药后 24 小时内恢复到基线水平，我们认为四天疗程是合适的 20。 我们假设，与术后接受对乙酰氨基酚治疗的患者相比，2-18 岁的儿童在扁桃体切除术后接受短期布洛芬治疗不会增加出血发生率。 一项明确记录儿童扁桃体切除术后短程 NSAID 给药安全性和有效性的研究将影响我们自己的护理标准以及围绕该程序的整体临床实践指南。