Pooperacyjne stosowanie ibuprofenu i ryzyko krwawienia w wycięciu migdałków u dzieci

Wycięcie migdałków u dzieci jest jednym z najczęstszych zabiegów chirurgicznych w Stanach Zjednoczonych, przy czym rocznie wykonuje się ponad 500 000 zabiegów.1,2 Najczęstszymi wskazaniami do wycięcia migdałków z wycięciem migdałków lub bez wycięcia migdałków są zaburzenia oddychania podczas snu i nawracające zapalenie migdałków, chociaż istnieją znaczne różnice demograficzne i regionalne.2 W ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na szkodliwe następstwa obturacyjnego bezdechu sennego u dzieci na zachowanie, funkcje poznawcze i wzrost dzieci, a także na jego negatywny wpływ na długoterminowe zdrowie płuc i układu krążenia.3-5 Wycięcie migdałków jest ogólnie uważane za bezpieczną procedurę, chociaż istnieje ryzyko znacznej zachorowalności podczas zabiegu. Potencjalne ryzyko związane z wycięciem migdałków obejmuje krwotok pooperacyjny, ryzyko drożności dróg oddechowych, aspirację, oparzenia, pooperacyjne nudności i wymioty oraz słabą kontrolę bólu.6,7 Krwotok pooperacyjny jest najpoważniejszym powikłaniem po wycięciu migdałków i można go podzielić ze względu na czas (pierwotny występujący <24 godziny od zabiegu lub wtórny występujący >24 godziny po zabiegu) i ciężkość (poziom 1: krwawienie w dowolnej historii, poziom 2: krwawienie wymagających przyjęcia do szpitala, poziom 3: krwawienie wymagające interwencji operacyjnej). Po wypisie ze szpitala niewystarczająca analgezja może skutkować wtórnymi powikłaniami, takimi jak odwodnienie, nudności, krwawienie, ponowna hospitalizacja i zwiększone wydatki na opiekę zdrowotną.8,9

Istnieje wiele kontrowersji co do optymalnego protokołu leczenia bólu po wycięciu migdałków u dzieci.8,9 W wielu badaniach oceniano zarówno farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne metody poprawy kontroli bólu w tej populacji. Do najczęściej przepisywanych leków po wycięciu migdałków należą acetaminofen (paracetamol), niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) (np. ibuprofen) oraz narkotyczne leki przeciwbólowe, z których każdy ma inny sposób działania i profil ryzyka.8,10-12 Acetaminofen, który ma właściwości przeciwbólowe zarówno obwodowe, jak i ośrodkowe, jest na ogół dobrze tolerowany i rzadko powoduje poważne skutki uboczne, ale może nie zapewniać odpowiedniej kontroli bólu, gdy jest stosowany w zalecanych dawkach pediatrycznych.13 Narkotyczne (opioidowe) leki przeciwbólowe działają na receptor opioidowy mu i skutecznie zmniejszają czuciowe i afektywne komponenty bólu.14 Niestety opioidowe leki przeciwbólowe powodują również zależną od dawki depresję oddechową; istotnym przeciwwskazaniem u pacjentów z zaburzeniami oddychania podczas snu.15,16 FDA wydała ostrzeżenie ostrzegające przed stosowaniem kodeiny, opioidu, w celu znieczulenia pooperacyjnego po usunięciu migdałków.7 Co więcej, pojawiające się dane sugerują, że nastoletni pacjenci otrzymujący receptę na narkotyczne leki przeciwbólowe mogą być narażeni na długotrwałe uzależnienie od opioidów. 17 NLPZ zapewniają działanie przeciwbólowe poprzez odwracalne hamowanie szlaków COX-1 i COX-2, co skutkuje zmniejszeniem stanu zapalnego i obrzęków wywołanych przez prostaglandyny.18 Ten mechanizm działania zaburza również agregację płytek krwi, potencjalnie wpływając na krwawienie w okresie pooperacyjnym. Ibuprofen, pochodna kwasu propionowego, jest jednym z najczęściej przepisywanych leków z grupy NLPZ, którego okres półtrwania wynosi mniej niż 12 godzin.19,20 Kontrola bólu u pacjentów otrzymujących NLPZ jest równoważna lub lepsza niż u pacjentów otrzymujących sam acetaminofen lub w połączeniu z lekami odurzającymi.21-23 W 2011 roku Amerykańska Akademia Pediatrii wydała wytyczne dotyczące praktyki klinicznej, w których stwierdzono, że ibuprofen może być bezpiecznie stosowany w celu znieczulenia pooperacyjnego po usunięciu migdałków24, zalecenie oparte na przeglądzie Cochrane dotyczącym NLPZ i krwawień po usunięciu migdałków z 2005 roku. W najnowszym przeglądzie Cochrane na ten temat, opublikowanym w 2012 r. i opartym na 15 randomizowanych badaniach kontrolnych (RCT), stwierdzono, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykluczyć zwiększone ryzyko krwawienia podczas stosowania NLPZ po usunięciu migdałków u dzieci.25 Potwierdzają to dane z prospektywnego, randomizowanego badania kontrolnego równoważności przeprowadzonego w naszej własnej instytucji, w którym uczestnicy otrzymywali ibuprofen lub acetaminofen przez 9 dni po operacji. W tym badaniu nie można było wykluczyć zwiększonej częstości krwawień po wycięciu migdałków wymagających interwencji operacyjnej, ponieważ próg równoważności został przekroczony. Czas bezpiecznego stosowania NLPZ, jeśli taki istnieje, po usunięciu migdałków jest nieznany. Badanie ostatecznie dokumentujące bezpieczeństwo i skuteczność krótkotrwałego podawania NLPZ po usunięciu migdałków u dzieci wpłynęłoby na nasz własny standard opieki, jak również ogólne wytyczne dotyczące praktyki klinicznej.

Niniejsze badanie służy jako kontynuacja badania klinicznego w podwójnie ślepej randomizowanej próbie kontrolnej „non-inferiority” zatytułowanej „Postoperative Ibuprofen and the Risk of Bleeding After Tonsillectomy with or without Adenoidectomy”, przeprowadzonej w latach 2012-2016 w Massachusetts Eye and Ear i współpracujących instytucjach . W tym badaniu uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących ibuprofen (10 mg/kg co 6 godzin) lub acetaminofen (15 mg/kg co 6 godzin) przez 9 dni po operacji. Margines non-inferiority ustalono na poziomie 3%. Nie można było wykluczyć zwiększonego krwawienia typu 3 (krwawienia wymagającego interwencji operacyjnej), ponieważ przekroczono próg równoważności.

W tym badaniu krwawienie typu 3 wystąpiło w grupie otrzymującej ibuprofen średnio w dniu pooperacyjnym wynoszącym 5,95. Dodatkowe analizy przeprowadzono na uczestnikach badania, którzy przerwali przyjmowanie badanych leków przed 9. dniem pooperacyjnym (zaplanowany punkt końcowy). Łącznie 50 pacjentów przerwało przyjmowanie badanego leku w 3. dniu po operacji lub przed nim. Spośród nich 21 losowo przydzielono do grupy otrzymującej ibuprofen, a u 0/21 wystąpiły krwawienia pooperacyjne.

Niedawny przegląd systematyczny Tan i wsp. zbadał leki powszechnie stosowane po usunięciu migdałków oraz skuteczność i ryzyko związane z każdym lekiem.8 Acetaminofen jest powszechnie stosowany po wycięciu migdałków ze względu na jego niski profil skutków ubocznych; jednakże działanie przeciwbólowe jest często niewystarczające przy zalecanych dawkach.26 Pomimo ostrzeżenia FDA z 2013 r. ostrzegającego przed stosowaniem opioidów po wycięciu migdałków u dzieci ze względu na zwiększone ryzyko depresji oddechowej, leki te są nadal przepisywane po operacji. Większość wycięcia migdałków jest obecnie wykonywana w przypadku bezdechu sennego i zaburzeń oddychania podczas snu; w związku z tym duża część pacjentów ma zwiększone ryzyko upośledzenia oddychania i desaturacji po operacji, gdy podawane są leki opioidowe.22 Co więcej, pojawiające się dane sugerują, że znaczna część nastoletnich pacjentów otrzymujących opioidowe leki przeciwbólowe po operacji może następnie rozwinąć uzależnienie od tych leków.17 NLPZ są skuteczne w analgezji po wycięciu migdałków, ale nadal istnieją obawy dotyczące zwiększonego ryzyka krwotoku pooperacyjnego przy stosowaniu tych leków, pomimo aktualnych zaleceń Amerykańskiej Akademii Pediatrii, że ibuprofen może być bezpiecznie stosowany po wycięciu migdałków u dzieci. Dotychczasowe badania wykazują sprzeczne lub niejednoznaczne wyniki dotyczące zwiększonego ryzyka krwawienia po podaniu NLPZ. Biorąc pod uwagę wcześniejsze dane z tej instytucji, które nie mogą wykluczyć zwiększonej częstości występowania krwawień typu 3 po 9 dniach ekspozycji na ibuprofen, standardem MEE jest odradzanie przedłużonego stosowania ibuprofenu w okresie pooperacyjnym. Jednakże, biorąc pod uwagę obawy związane z niewystarczającą analgezją paracetamolu i depresją oddechową oraz potencjałem uzależniającym leków opioidowych, uważamy, że ważna jest ocena okresu pooperacyjnego, w którym leki z grupy NLPZ mogą być bezpiecznie podawane bez zwiększania częstości występowania krwawień pooperacyjnych.

Proponujemy badanie porównujące wpływ maksymalnej dawki ibuprofenu (10 mg/kg co 6 godzin) z maksymalną dawką acetaminofenu (15 mg/kg co 6 godzin) na ból i krwawienie pooperacyjne przy podawaniu przez 4 dni (krótkotrwały) do dzieci w wieku 2-18 lat poddawanych wycięciu migdałków z adenotomią lub bez. Uważamy, że czterodniowy cykl leczenia jest odpowiedni, biorąc pod uwagę, że większość krwawień po wycięciu migdałków wystąpiła w 6. dniu, a okres półtrwania ibuprofenu jest taki, że czynność płytek krwi powraca do wartości wyjściowych w ciągu 24 godzin od odstawienia leku. Stawiamy hipotezę, że dzieci w wieku od 2 do 18 lat otrzymujące krótkotrwały ibuprofen po usunięciu migdałków nie będą miały zwiększonej częstości krwawień w porównaniu z pacjentami otrzymującymi paracetamol po operacji. Badanie ostatecznie dokumentujące bezpieczeństwo i skuteczność krótkotrwałego podawania NLPZ po usunięciu migdałków u dzieci wpłynęłoby na nasz własny standard opieki, jak również ogólne wytyczne praktyki klinicznej dotyczące tej procedury.