比较两种不同 BCG 菌株的发病率和死亡率影响

在该试验中，研究人员将比较目前世界上使用最广泛的两种 BCG 菌株，BCG-俄罗斯和 BCG-日本，比较它们对发病率和死亡率的非特异性影响。

研究人员提议在几内亚比绍比绍市区的主要医院 Simão Mendes (HNSM) 的产科病房进行为期 3 年的随机对照试验 (RCT)，比较 15,600 名婴儿的 1:1 BCG-日本与 BCG-俄罗斯关于发病率和死亡率。 此外，研究人员将使用这项大型研究来测试母亲的 BCG 疤痕状态对其孩子的 BCG 整体健康影响的作用。

客观的

调查人员旨在调查以下假设：

1. 与 BCG-Russia 相比，接种 BCG-Japan 的入院率和死亡率较低。
2. 如果母亲有 BCG 疤痕，则 BCG 对孩子的影响更有益。

方法

包含：

符合研究条件的婴儿的母亲/监护人（参与者）将收到葡萄牙语克里奥尔语的口头研究解释和葡萄牙语的书面解释。 提供口头同意，母亲/监护人签署书面同意书；如果母亲或监护人不识字，可以提供指纹以确认参与。 收录时记录母亲、父亲和最多两个家庭成员或同住的人的电话联系信息。 BCG 疫苗将在出院时为病房的所有婴儿提供。 带有唯一研究编号的贴纸贴在疫苗接种卡上，以表明符合研究资格。

随机化：在知情同意的情况下，母亲从一叠信封中选择一个封闭的信封，其中包含密封的日本或俄罗斯随机批次。 随机化批次信封由高级职员主管准备，每个性别分别打包 40 个。

跟进：

1. 所有登记参与的婴儿：在 6 周和 6 个月时进行家庭电话访谈。

   所有参与者的家人都会在出生后 6 周和 6 个月后致电登记日期和入院结果以及参与者是否已经死亡。 如果参与者死亡，研究人员将确保向参与婴儿（母亲/监护人）的家人询问症状以及死亡是在家中还是在医院。 还收集了有关 6 周疫苗接种、婴儿 BCG 疤痕状态和不良事件的信息。 在 6 周时，还会收集有关医疗咨询的信息。 在可能的情况下，将优先采访参与儿童的母亲。

2. BHP 研究区婴儿的特殊队列：2 个月和 6 个月大的家访。 拟议的样本量为 15,600，预计约 17% 将居住在必和必拓健康人口统计监测系统 (HDSS) 研究区域，调查人员将包括来自 HDSS 的约 2,650 名儿童。 这些儿童将在常规健康人口统计监测系统内接受跟踪，居住在 HDSS 内的参与者将在 2 个月和 6 个月大时额外接受家访，其中包括有关死亡率、发病率、BCG 疤痕、母亲和父亲 BCG 疤痕的额外信息不良事件将被收集。

3. 所有参与的婴儿：在 HNSM 儿科病房登记入院和咨询。

   儿科病房的入院、诊断和结果由必和必拓主管在一周的所有日子里记录。 对于在病房发生的所有婴儿入院的大约 60%，在入院期间记录了儿童健康卡中的数据，从而使用儿童唯一的研究识别号 (ID) 和从卡传输的其他信息登记入院。 卡介苗疤痕状态将被登记并在入院时测量大小。 为了识别未使用唯一研究 ID 注册的研究录取，应用了标准化的系统数据库链接和搜索算法。 作为必和必拓常规监测的一部分，收集了 HDSS 健康中心的咨询数据。

4. 所有参与的婴儿：死亡率数据。 死亡率数据将从所有可用的信息来源（在 HNSM 入院、电话随访、HDSS 数据）收集，死亡信息中的任何差异将通过额外的电话采访（如适用）解决。 对于居住在 HDSS 研究区的参与家庭中的婴儿死亡，大约需要进行标准口头尸检。 死后3个月。

不良事件：为了登记化脓性淋巴结炎形式的 BCG 疫苗接种不良事件，向母亲详细解释化脓性淋巴结炎，并鼓励她们在纳入和随后的随访中将孩子带到 HDSS 健康中心进行咨询如果出现这种情况。 此外，参与的母亲在电话中被问到他们的孩子是否有或曾经有左腋窝淋巴结肿大，如果有，是否有脓液分泌。 在 HDSS 研究区家访中，同样询问参与的母亲并检查腋窝淋巴结的大小。 A尺码

样本量：

每年有 6-7,000 名婴儿在 HNSM 的产科病房出生。 在 3 年的研究期间，预计每月纳入 450 名婴儿，研究人员预计能够包括至少 15,600 名儿童，即每个 BCG 菌株组 7,800 名。

主要结果：研究人员预计约 4.5% 的患者将在出生后的前 6 周内在 HNSM 住院。 因此，要检测其中一种菌株是否与入院率降低 20%、功效为 80%、α 为 0.05 和失访率为 10% 相关，则需要 631 个事件，这是通过样本大小获得的15,600 名婴儿。

次要结果：研究人员预计至少 1.5% 的人会在出生后的前 6 个月内死亡。 样本量为 15,600 名婴儿，6 个月死亡率为 1.5%，失访率为 15%，研究人员将能够检测其中一种菌株是否与降低 33% 的死亡率相关，具有 80% 的功效和alpha 为 0.05（基于 196 个事件）。

在之前的研究中

分析：

住院和死亡率数据将作为 Cox 回归模型中的意向治疗进行分析，年龄作为基础时间变量，即完全调整年龄。 如果在研究期间发生口服脊髓灰质炎疫苗 (OPV) 或维生素 A 补充运动或具有潜在免疫刺激作用的类似运动，将通过在运动的第一天审查所有儿童来对两种毒株进行主要比较，排除运动与 BCG 菌株的任何相互作用。

作为敏感性分析，将进行省略当日死亡和入院（BCG 接种当天发生的事件）的分析。 院内病死率将在回归模型中的菌株之间进行比较。

所有分析将按母体 BCG 疤痕进行总体分析和分层。 此外，研究人员将研究母体 BCG 疤痕对试验结果的独立影响。 该分析将针对儿童接种的 BCG 疫苗类型以及母体 BCG 疤痕和发病率/死亡率的可能决定因素进行调整，例如 年龄、母亲中上臂围和种族。

试用疫苗：

BCG 将从日本 BCG 实验室（BCG-日本）和印度血清研究所（BCG-俄罗斯）获得。

采购 BCG 疫苗可能遇到的困难：对于使用两种特定 BCG 疫苗株的 3 年试验，有必要对拟议的研究疫苗株进行备份，因为由于停产、全球短缺或交付疫苗的后勤困难，可能无法获得该株到比绍。 在这种情况下，研究人员建议按以下方式替代研究疫苗：

1. BCG-Russia 替换为以下任何一项，均源自 BCG-Russia：

   • BCG-Russia（俄罗斯 BCG-I 菌株，Microgen，俄罗斯）
   • BCG-Bulgaria（BCG-SL 222 Sofia 菌株，InterVax Ltd.，加拿大/BulBIO LTD.，保加利亚）。

2. BCG-Japan 替换为以下任何一项，均源自 BCG-Japan：

   • BCG-Taiwan（东京172株，台湾疾控中心）
   • BCG-Thailand（Tokyo 172 株，Queen Saovabha Memorial Institute）。

必须更换BCG菌株时的数据分析：

如果有必要替代研究 BCG 疫苗，研究结果将通过汇集遗传相似的菌株（BCG-俄罗斯+BCG-保加利亚与 BCG-日本+BCG-台湾/BCG-泰国）和作为单独的子分析来呈现，等待数据安全监督委员会 (DSMB) 的批准和建议。

伦理考虑：

拟议的研究将随机分配儿童接受在几内亚比绍和世界其他地区广泛使用的两种 BCG 菌株。 先前的研究表明，出院时接种卡介苗是安全且有益的。 将获得口头和书面知情同意。 BHP 在 HDSS 的三个健康中心为所有评估合格的婴儿提供免费医疗咨询和一些基本药物，无论是否选择参与。 如果孩子患上化脓性淋巴结炎，鼓励参与的母亲带孩子到 HDSS 内的其中一个健康中心进行咨询。

该研究已获得几内亚比绍伦理委员会的批准，丹麦中央伦理委员会已给予咨询批准。