Comparación de los efectos de morbilidad y mortalidad de dos cepas diferentes de BCG

En el ensayo, los investigadores compararán las dos cepas de BCG actualmente más utilizadas en el mundo, BCG-Rusia y BCG-Japón, con respecto a sus efectos no específicos sobre la morbilidad y la mortalidad.

Los investigadores proponen un ensayo controlado aleatorizado (RCT) de 3 años en la sala de maternidad del hospital principal Simão Mendes (HNSM) en Bissau urbano, Guinea-Bissau, comparando 1:1 BCG-Japón versus BCG-Rusia en 15,600 bebés con respecto a la morbilidad y mortalidad. Además, los investigadores utilizarán este gran estudio para evaluar el papel del estado de la cicatriz de BCG de la madre en el efecto general de salud de BCG en su hijo.

Objetivo

Los investigadores pretenden investigar las siguientes hipótesis:

1. En comparación con BCG-Rusia, la vacunación con BCG-Japón se asocia con menos ingresos y muertes.
2. El efecto de BCG en el niño es más beneficioso si la madre tiene una cicatriz de BCG.

MÉTODOS

Inclusión:

Las madres/tutores de los bebés elegibles para el estudio (participantes) recibirán una explicación oral del estudio en criollo portugués y una explicación escrita en portugués. Con el consentimiento oral, la madre/tutor firma un formulario de consentimiento por escrito; si la madre o el tutor es analfabeto, se puede proporcionar una huella digital para confirmar la participación. En el momento de la inclusión se registran los datos de contacto telefónico de la madre, el padre y hasta dos familiares o personas que convivan en el mismo domicilio. La vacuna BCG se proporcionará al alta para todos los bebés en la sala. Se coloca una calcomanía con un número de estudio único en la tarjeta de vacunación para indicar la elegibilidad para el estudio.

Aleatorización: con el consentimiento informado, la madre selecciona, de una pila de sobres, un sobre cerrado que contiene un lote de aleatorización sellado de Japón o Rusia. Los sobres de lotes de aleatorización son preparados por un supervisor de personal senior en paquetes separados de 40 para cada sexo.

Seguimiento:

1. Todos los bebés participantes inscritos: Entrevista telefónica familiar a las 6 semanas y 6 meses.

   Se llama por teléfono a las familias de todos los participantes 6 semanas y 6 meses después del nacimiento para registrar las fechas y los resultados de los ingresos y si el participante ha muerto. Si el participante murió, los investigadores se asegurarán de que se pregunte a la familia del bebé participante (la madre/tutor) sobre los síntomas y si la muerte ocurrió en el hogar o en un hospital. También se recopila información sobre las vacunas de 6 semanas, el estado de la cicatriz de BCG infantil y los eventos adversos. A las 6 semanas también se recoge información sobre consultas médicas. Se dará prioridad a entrevistar a la madre del niño participante cuando sea posible.

2. Cohorte especial de bebés del área de estudio de BHP: visitas domiciliarias a los 2 y 6 meses de edad. Con el tamaño de muestra propuesto de 15 600 y aproximadamente el 17 % que se espera que resida en el área de estudio del Sistema de Vigilancia Demográfica de la Salud (HDSS) de BHP, los investigadores incluirán aproximadamente 2650 niños del HDSS. Estos niños serán seguidos dentro del Sistema de Vigilancia Demográfica en Salud de rutina, y los participantes que residen dentro del HDSS recibirán adicionalmente visitas domiciliarias adicionales a los 2 y 6 meses de edad, donde se les dará información adicional sobre mortalidad, morbilidad, cicatriz BCG, cicatriz BCG materna y paterna. y se recogerán los eventos adversos.

3. Todos los lactantes participantes: Registro de ingresos y consultas en planta de pediatría del HNSM.

   Un supervisor de BHP documenta las admisiones, los diagnósticos y los resultados en la sala de pediatría todos los días de la semana. Para aproximadamente el 60% de todas las admisiones de bebés que ocurren en la sala, los datos de la tarjeta de salud del niño se documentan durante la admisión, registrando así la admisión con el número de identificación de estudio (ID) único del niño y otra información transferida desde la tarjeta. Se registrará el estado de la cicatriz de BCG y se medirá el tamaño al ingresar a la sala. Para identificar las admisiones al estudio que no están registradas con la ID única del estudio, se aplica un algoritmo de búsqueda y vinculación de bases de datos sistemáticas y estandarizadas. Los datos sobre las consultas en los centros de salud de HDSS se recopilan como parte de la vigilancia de rutina de BHP.

4. Todos los lactantes participantes: datos de mortalidad. Los datos de mortalidad se recogerán de todas las fuentes de información disponibles (ingreso en HNSM, seguimiento telefónico, datos de HDSS) y cualquier discrepancia en la información de muerte se resolverá mediante una entrevista telefónica adicional, cuando corresponda. Para las muertes infantiles dentro de las familias participantes que residían en el área de estudio de HDSS, se realiza una autopsia verbal estándar aprox. 3 meses después de la muerte.

Eventos adversos: Para registrar los eventos adversos de la vacunación con BCG en forma de linfadenitis supurativa, se les da a las madres una explicación detallada de la linfadenitis supurativa y se les recomienda en la inclusión y en las visitas de seguimiento posteriores que lleven a su hijo a un centro de salud del HDSS para consulta. si se presentara tal condición. Además, se pregunta por teléfono a las madres participantes si su hijo tiene o ha tenido un ganglio linfático inflamado en la axila izquierda y, en caso afirmativo, si ha habido secreción de pus. En las visitas domiciliarias del área de estudio de HDSS, se pregunta igualmente a las madres participantes y se examina el tamaño del ganglio linfático axilar. Un tamaño

Tamaño de la muestra:

Cada año nacen entre 6000 y 7000 bebés en la sala de maternidad del HNSM. Con una tasa de inclusión mensual esperada de 450 bebés durante un período de estudio de 3 años, los investigadores esperan poder incluir al menos 15 600 niños, es decir, 7800 en cada grupo de cepas de BCG.

Resultado primario: los investigadores esperan que alrededor del 4,5 % sea hospitalizado en HNSM dentro de las primeras 6 semanas de vida. Así, para detectar si una de las cepas se asocia a una tasa de ingreso un 20% menor con un poder del 80%, un alfa de 0,05 y un 10% de pérdida de seguimiento, serían necesarios 631 eventos, lo que se obtiene con un tamaño muestral de 15.600 infantes.

Resultados secundarios: Los investigadores esperan que al menos el 1,5% muera dentro de los primeros 6 meses de vida. Con un tamaño de muestra de 15 600 bebés, una mortalidad a los 6 meses del 1,5 % y un 15 % de pérdidas durante el seguimiento, los investigadores podrán detectar si una de las cepas está asociada con una tasa de mortalidad un 33 % más baja con un poder estadístico del 80 % y un alfa de 0,05 (basado en 196 eventos).

En un estudio previo con

Análisis:

Los datos de hospitalización y mortalidad se analizarán como intención de tratar en modelos de regresión de Cox con la edad como variable de tiempo subyacente, es decir, con un ajuste completo por edad. En caso de que durante el período de estudio se lleve a cabo una campaña de administración de suplementos de vitamina A o una vacuna oral contra la poliomielitis (OPV) o campañas similares con posibles efectos estimulantes del sistema inmunitario durante el período de estudio, la comparación principal de las dos cepas se realizará censurando a todos los niños el primer día de la campaña. para excluir cualquier interacción de la campaña con las cepas BCG.

Como análisis de sensibilidad, se realizará un análisis donde se omiten las muertes y los ingresos el mismo día (eventos que ocurren el día de la vacunación con BCG). Las tasas de letalidad hospitalaria se compararán entre cepas en modelos de regresión.

Todos los análisis se realizarán de forma global y estratificada por cicatriz de BCG materna. Además, los investigadores estudiarán el efecto independiente de la cicatriz de BCG materna en los resultados del ensayo. El análisis se ajustará al tipo de vacuna BCG que recibió el niño y a los posibles determinantes de la cicatriz materna BCG y la morbilidad/mortalidad, p. edad, perímetro braquial materno y grupo étnico.

Vacunas de prueba:

BCG se adquirirá del laboratorio Japan BCG (BCG-Japón) y del Serum Institute of India (BCG-Rusia).

Posibles dificultades en la adquisición de vacunas BCG: para un ensayo de 3 años que utiliza dos cepas de vacunas BCG específicas, es necesario un respaldo para las cepas de vacunas de estudio propuestas, ya que una cepa podría volverse inaccesible debido a interrupciones en la producción, escasez mundial o dificultades logísticas en la entrega de las vacunas. a Bisáu. En tales casos, los investigadores proponen sustituir las vacunas del estudio de la siguiente manera:

1. BCG-Rusia sustituido con cualquiera de los siguientes, ambos derivados de BCG-Rusia:

   • BCG-Rusia (cepa rusa BCG-I, Microgen, Rusia)
   • BCG-Bulgaria (cepa BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Canadá/BulBIO LTD., Bulgaria).

2. BCG-Japón sustituido con cualquiera de los siguientes, ambos derivados de BCG-Japón:

   • BCG-Taiwán (cepa Tokio 172, Centro de Control de Enfermedades de Taiwán)
   • BCG-Tailandia (cepa Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Análisis de datos si es necesario sustituir las cepas de BCG:

Si fuera necesario sustituir las vacunas BCG del estudio, los resultados del estudio se presentarán combinando cepas genéticamente similares (BCG-Rusia+BCG-Bulgaria vs. BCG-Japón+BCG-Taiwán/BCG-Tailandia) y como un subanálisis separado. pendiente de aprobación y recomendaciones por parte de la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB).

Consideraciones éticas:

El estudio propuesto asignará aleatoriamente a los niños a dos cepas de BCG que se usan ampliamente en Guinea-Bissau y el resto del mundo. Estudios previos han demostrado que administrar la vacuna BCG al alta es seguro y beneficioso. Se obtendrá el consentimiento informado oral y escrito. El BHP ofrece consultas médicas gratuitas y algunos medicamentos esenciales en tres centros de salud del HDSS a todos los bebés evaluados para elegibilidad, independientemente de la opción de participar o no. Se alienta a las madres participantes a que traigan a su hijo para consulta en uno de los centros de salud dentro del HDSS si su hijo desarrolla linfadenitis supurativa.

El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético de Guinea-Bissau y el Comité Ético Central de Dinamarca ha dado su aprobación consultiva.