Confronto degli effetti di morbilità e mortalità di due diversi ceppi di BCG

Nello studio, i ricercatori confronteranno i due ceppi di BCG attualmente più utilizzati nel mondo, BCG-Russia e BCG-Giappone, rispetto ai loro effetti non specifici su morbilità e mortalità.

I ricercatori propongono uno studio controllato randomizzato (RCT) di 3 anni presso il reparto maternità dell'ospedale principale Simão Mendes (HNSM) a Bissau urbano, Guinea-Bissau, confrontando 1:1 BCG-Giappone vs. BCG-Russia in 15.600 neonati con rispetto a morbilità e mortalità. Inoltre, i ricercatori utilizzeranno questo ampio studio per testare il ruolo dello stato della cicatrice BCG della madre per l'effetto generale sulla salute del BCG nel suo bambino.

Obbiettivo

Gli inquirenti si propongono di indagare sulle seguenti ipotesi:

1. Rispetto a BCG-Russia, la vaccinazione con BCG-Giappone è associata a un minor numero di ricoveri e decessi.
2. L'effetto di BCG nel bambino è più vantaggioso se la madre ha una cicatrice di BCG.

METODI

Inclusione:

Le madri/tutori dei bambini idonei allo studio (partecipanti) riceveranno una spiegazione orale dello studio in creolo portoghese e una spiegazione scritta in portoghese. Previo consenso orale, la madre/tutore firma un modulo di consenso scritto; se la madre o il tutore è analfabeta, può essere fornita un'impronta digitale per confermare la partecipazione. All'atto dell'inclusione vengono registrati i recapiti telefonici della madre, del padre e di un massimo di due familiari o persone che vivono nella stessa casa. Il vaccino BCG sarà fornito alla dimissione per tutti i bambini del reparto. Un adesivo con un numero di studio univoco viene apposto sulla scheda di vaccinazione per indicare l'idoneità allo studio.

Randomizzazione: previo consenso informato, la madre seleziona, da una pila di buste, una busta chiusa che contiene un lotto di randomizzazione sigillato del Giappone o della Russia. Le buste del lotto di randomizzazione sono preparate da un supervisore senior del personale in fasci separati di 40 per ogni sesso.

Azione supplementare:

1. Tutti i neonati partecipanti iscritti: colloquio telefonico familiare a 6 settimane e 6 mesi.

   Le famiglie di tutti i partecipanti vengono telefonate 6 settimane e 6 mesi dopo la nascita per registrare le date e gli esiti dei ricoveri e se il partecipante era morto. Se il partecipante è morto, gli investigatori si assicureranno che alla famiglia del bambino partecipante (la madre/tutore) venga chiesto dei sintomi e se la morte è avvenuta a casa o in ospedale. Vengono inoltre raccolte informazioni sulle vaccinazioni a 6 settimane, sullo stato della cicatrice BCG infantile e sugli eventi avversi. A 6 settimane vengono raccolte anche le informazioni sui consulti medici. La priorità sarà data per intervistare la madre del bambino partecipante quando possibile.

2. Coorte speciale di neonati dell'area di studio BHP: visite domiciliari a 2 e 6 mesi di età. Con la dimensione del campione proposta di 15.600 e circa il 17% che dovrebbe risiedere nell'area di studio del BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS), gli investigatori includeranno circa 2.650 bambini dell'HDSS. Questi bambini saranno seguiti all'interno del sistema di sorveglianza demografica sanitaria di routine e i partecipanti che risiedono all'interno dell'HDSS riceveranno inoltre visite domiciliari extra a 2 e 6 mesi di età, dove ulteriori informazioni su mortalità, morbilità, cicatrice BCG, cicatrice BCG materna e paterna e gli eventi avversi saranno raccolti.

3. Tutti i bambini partecipanti: registrazione dei ricoveri e delle consultazioni presso il reparto pediatrico HNSM.

   I ricoveri, le diagnosi e gli esiti presso il reparto pediatrico sono documentati da un supervisore BHP tutti i giorni della settimana. Per circa il 60% di tutti i ricoveri di neonati avvenuti in reparto, i dati della tessera sanitaria del bambino vengono documentati durante il ricovero, registrando così il ricovero con il numero univoco di identificazione dello studio (ID) del bambino e altre informazioni trasferite dalla tessera. Lo stato della cicatrice BCG sarà registrato e le dimensioni saranno misurate al momento del ricovero in reparto. Per identificare i ricoveri allo studio non registrati con l'ID studio univoco, viene applicato un collegamento sistematico al database standardizzato e un algoritmo di ricerca. I dati sulle consultazioni presso i centri sanitari HDSS vengono raccolti come parte della sorveglianza di routine della BHP.

4. Tutti i neonati partecipanti: dati sulla mortalità. I dati sulla mortalità saranno raccolti da tutte le fonti di informazione disponibili (ricovero presso HNSM, follow-up telefonico, dati HDSS) ed eventuali discrepanze nelle informazioni sulla morte saranno risolte da un'ulteriore intervista telefonica, ove applicabile. Per i decessi infantili all'interno delle famiglie partecipanti che risiedono nell'area di studio HDSS, viene eseguita un'autopsia verbale standard ca. 3 mesi dopo la morte.

Eventi avversi: per registrare gli eventi avversi della vaccinazione BCG sotto forma di linfoadenite suppurativa, alle madri viene fornita una spiegazione dettagliata della linfoadenite suppurativa e sono incoraggiate all'inclusione e alle successive visite di follow-up a portare il loro bambino in un centro sanitario HDSS per un consulto se tale condizione dovesse verificarsi. Inoltre, alle mamme partecipanti viene chiesto telefonicamente se il loro bambino ha o ha avuto un linfonodo ingrossato sotto l'ascella sinistra e se sì, se c'è stata secrezione di pus. Alle visite domiciliari dell'area di studio HDSS, viene chiesto ugualmente alle madri partecipanti e viene esaminata la dimensione del linfonodo ascellare. Una taglia

Misura di prova:

Nel reparto maternità dell'HNSM nascono ogni anno 6-7.000 bambini. Con un tasso di inclusione mensile previsto di 450 neonati durante un periodo di studio di 3 anni, i ricercatori prevedono di poter includere almeno 15.600 bambini, ovvero 7.800 in ciascun gruppo di ceppo BCG.

Esito primario: gli investigatori prevedono che circa il 4,5% sarà ricoverato presso HNSM entro le prime 6 settimane di vita. Pertanto, per rilevare se uno dei ceppi è associato a un tasso di ricovero inferiore del 20% con una potenza dell'80%, un alfa di 0,05 e una perdita del 10% al follow-up, sarebbero necessari 631 eventi, ottenuti con una dimensione del campione di 15.600 neonati.

Esiti secondari: gli investigatori si aspettano che almeno l'1,5% muoia entro i primi 6 mesi di vita. Con un campione di 15.600 neonati, una mortalità a 6 mesi dell'1,5% e una perdita del 15% al ​​follow-up, i ricercatori saranno in grado di rilevare se uno dei ceppi è associato a un tasso di mortalità inferiore del 33% con una potenza dell'80% e un alfa di 0,05 (basato su 196 eventi).

In uno studio precedente con

Analisi:

I dati di ospedalizzazione e mortalità saranno analizzati come intent-to-treat nei modelli di regressione di Cox con l'età come variabile temporale sottostante, cioè con aggiustamento completo per l'età. Nel caso in cui durante il periodo di studio si verifichi una campagna di vaccino antipolio orale (OPV) o di integrazione di vitamina A o campagne simili con potenziali effetti di stimolazione immunitaria, il confronto principale dei due ceppi sarà condotto censurando tutti i bambini il primo giorno della campagna, escludere qualsiasi interazione della campagna con i ceppi BCG.

Come analisi di sensibilità, verrà condotta un'analisi in cui vengono omessi i decessi e i ricoveri nello stesso giorno (eventi che si verificano il giorno della vaccinazione BCG). I tassi di mortalità per caso in ospedale saranno confrontati tra i ceppi nei modelli di regressione.

Tutte le analisi saranno fatte complessivamente e stratificate per cicatrice BCG materna. Inoltre, i ricercatori studieranno l'effetto indipendente della cicatrice BCG materna sui risultati della sperimentazione. L'analisi si adatterà al tipo di vaccino BCG che il bambino ha ricevuto e ai possibili determinanti della cicatrice BCG materna e della morbilità/mortalità, ad es. età, circonferenza del braccio medio-superiore materno e gruppo etnico.

Vaccini di prova:

BCG sarà acquisito dal laboratorio giapponese BCG (BCG-Giappone) e dal Serum Institute of India (BCG-Russia).

Possibili difficoltà nell'approvvigionamento di vaccini BCG: per una sperimentazione di 3 anni che utilizza due specifici ceppi di vaccino BCG, è necessario un backup per i ceppi di vaccino di studio proposti in quanto un ceppo potrebbe diventare inaccessibile a causa di interruzioni della produzione, carenze mondiali o difficoltà logistiche nella consegna dei vaccini a Bissau. In tali casi, i ricercatori propongono di sostituire i vaccini in studio come segue:

1. BCG-Russia sostituito con uno dei seguenti, entrambi derivati ​​da BCG-Russia:

   • BCG-Russia (ceppo russo BCG-I, Microgen, Russia)
   • BCG-Bulgaria (ceppo BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Canada/BulBIO LTD., Bulgaria).

2. BCG-Giappone sostituito con uno dei seguenti, entrambi derivati ​​da BCG-Giappone:

   • BCG-Taiwan (ceppo Tokyo 172, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thailandia (ceppo Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Analisi dei dati se i ceppi di BCG devono essere sostituiti:

Qualora fosse necessario sostituire i vaccini BCG dello studio, i risultati dello studio saranno presentati sia raggruppando ceppi geneticamente simili (BCG-Russia+BCG-Bulgaria vs. BCG-Giappone+BCG-Taiwan/BCG-Thailandia) sia come sottoanalisi separata, in attesa di approvazione e raccomandazioni da parte del Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Considerazioni etiche:

Lo studio proposto randomizzerà i bambini a due ceppi di BCG ampiamente utilizzati in Guinea-Bissau e nel resto del mondo. Precedenti studi hanno dimostrato che fornire la vaccinazione BCG alla dimissione è sicuro e vantaggioso. Sarà ottenuto il consenso informato orale e scritto. Il BHP offre visite mediche gratuite e alcuni farmaci essenziali presso tre centri sanitari dell'HDSS a tutti i neonati valutati per l'idoneità, indipendentemente dalla scelta di partecipare o meno. Le madri partecipanti sono incoraggiate a portare il loro bambino per un consulto presso uno dei centri sanitari all'interno dell'HDSS se il loro bambino sviluppa linfoadenite suppurativa.

Lo studio è stato approvato dal Comitato etico della Guinea-Bissau e il Comitato etico centrale della Danimarca ha dato la sua approvazione consultiva.