Porównanie wpływu na chorobowość i śmiertelność dwóch różnych szczepów BCG

W badaniu badacze porównają dwa obecnie najczęściej stosowane szczepy BCG na świecie, BCG-Rosja i BCG-Japonia, pod kątem ich nieswoistego wpływu na zachorowalność i śmiertelność.

Badacze proponują 3-letnie randomizowane badanie kontrolowane (RCT) na oddziale położniczym głównego szpitala Simão Mendes (HNSM) w miejskim Bissau w Gwinei Bissau, porównujące 1:1 BCG-Japonia z BCG-Rosja u 15 600 niemowląt z w odniesieniu do zachorowalności i śmiertelności. Ponadto badacze wykorzystają to duże badanie do sprawdzenia roli stanu blizny po BCG matki dla ogólnego wpływu BCG na zdrowie jej dziecka.

Cel

Badacze mają na celu zbadanie następujących hipotez:

1. W porównaniu z BCG-Rosja, szczepienie BCG-Japonia wiąże się z mniejszą liczbą przyjęć i zgonów.
2. Wpływ BCG na dziecko jest korzystniejszy, jeśli matka ma bliznę po BCG.

METODY

Włączenie:

Matki/opiekunowie niemowląt kwalifikujących się do badania (uczestnicy) otrzymają ustne wyjaśnienie badania w języku portugalskim kreolskim i pisemne wyjaśnienie w języku portugalskim. W przypadku wyrażenia zgody ustnej matka/opiekun podpisuje pisemny formularz zgody; jeśli matka lub opiekun jest analfabetą, można złożyć odcisk palca w celu potwierdzenia uczestnictwa. Dane kontaktowe matki, ojca i maksymalnie dwóch członków rodziny lub osób mieszkających w tym samym domu są rejestrowane w momencie włączenia. Szczepionka BCG zostanie podana przy wypisie wszystkim niemowlętom przebywającym na oddziale. Na karcie szczepień umieszcza się naklejkę z unikalnym numerem badania w celu wskazania zakwalifikowania do badania.

Randomizacja: Po uzyskaniu świadomej zgody matka wybiera ze stosu kopert zamkniętą kopertę zawierającą zapieczętowaną partię losową z Japonii lub Rosji. Koperty partii losowej są przygotowywane przez starszego przełożonego personelu w oddzielnych wiązkach po 40 sztuk dla każdej płci.

Podejmować właściwe kroki:

1. Wszystkie uczestniczące niemowlęta uczestniczące w badaniu: Rozmowa telefoniczna z rodziną w wieku 6 tygodni i 6 miesięcy.

   Rodziny wszystkich uczestników są telefonowane 6 tygodni i 6 miesięcy po urodzeniu, aby zarejestrować daty i wyniki przyjęć oraz czy uczestnik zmarł. Jeśli uczestnik zmarł, badacze dopilnują, aby rodzina dziecka uczestniczącego w badaniu (matka/opiekun) została zapytana o objawy i o to, czy śmierć nastąpiła w domu, czy w szpitalu. Gromadzone są również informacje na temat szczepień w 6. tygodniu, stanu blizny BCG u niemowląt i zdarzeń niepożądanych. Po 6 tygodniach zbierane są również informacje o konsultacjach lekarskich. W miarę możliwości pierwszeństwo będzie miało przesłuchanie matki dziecka uczestniczącego w badaniu.

2. Specjalna kohorta niemowląt z obszaru badań BHP: wizyty domowe w wieku 2 i 6 miesięcy. Przy proponowanej wielkości próby wynoszącej 15 600 i około 17%, które mają mieszkać na obszarze objętym badaniem BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS), badacze obejmą około 2650 dzieci z HDSS. Te dzieci będą obserwowane w ramach rutynowego Systemu Nadzoru Demograficznego Zdrowia, a uczestnicy przebywający w HDSS otrzymają dodatkowo dodatkowe wizyty domowe w wieku 2 i 6 miesięcy, podczas których uzyskają dodatkowe informacje na temat śmiertelności, zachorowalności, blizny BCG, blizny BCG matki i ojca i zdarzeń niepożądanych zostaną zebrane.

3. Wszystkie uczestniczące niemowlęta: Rejestracja przyjęć i konsultacji na oddziale pediatrycznym HNSM.

   Przyjęcia, diagnozy i wyniki na oddziale pediatrycznym są dokumentowane przez przełożonego BHP we wszystkie dni tygodnia. W przypadku około 60% wszystkich przyjęć noworodków występujących na oddziale, dane z karty zdrowia dziecka są dokumentowane podczas przyjęcia, a tym samym rejestracja przyjęcia z unikalnym numerem identyfikacyjnym badania (ID) dziecka oraz innymi informacjami przeniesionymi z karty. Status blizny BCG zostanie zarejestrowany, a wielkość zostanie zmierzona przy przyjęciu na oddział. Aby zidentyfikować przyjęcia na studia niezarejestrowane z unikalnym identyfikatorem badania, stosuje się ustandaryzowane systematyczne łączenie baz danych i algorytm wyszukiwania. Dane o konsultacjach w ośrodkach zdrowia HDSS zbierane są w ramach rutynowego nadzoru BHP.

4. Wszystkie uczestniczące niemowlęta: Dane dotyczące śmiertelności. Dane dotyczące śmiertelności będą zbierane ze wszystkich dostępnych źródeł informacji (przyjęcie do HNSM, obserwacja telefoniczna, dane HDSS), a wszelkie rozbieżności w informacjach o śmierci zostaną wyjaśnione w drodze dodatkowego wywiadu telefonicznego, jeśli ma to zastosowanie. W przypadku zgonów niemowląt w uczestniczących rodzinach mieszkających na obszarze objętym badaniem HDSS, standardowa sekcja zwłok przeprowadzana jest ok. 3 miesiące po śmierci.

Zdarzenia niepożądane: Aby zarejestrować zdarzenia niepożądane po szczepieniu BCG w postaci ropnego zapalenia węzłów chłonnych, matki otrzymują szczegółowe wyjaśnienie ropnego zapalenia węzłów chłonnych i są zachęcane podczas włączania i kolejnych wizyt kontrolnych do zgłaszania dziecka do ośrodka zdrowia HDSS w celu konsultacji gdyby taki stan miał miejsce. Ponadto matki biorące udział w badaniu są pytane przez telefon, czy ich dziecko ma lub miało powiększony węzeł chłonny pod lewą pachą, a jeśli tak, czy wystąpiła wydzielina ropy. Podczas wizyt domowych w obszarze badania HDSS matki uczestniczące w badaniu są równie pytane i badana jest wielkość węzła chłonnego pachowego. Rozmiar

Wielkość próbki:

Każdego roku na oddziale położniczym HNSM rodzi się 6-7 000 niemowląt. Przy spodziewanym miesięcznym wskaźniku włączenia 450 niemowląt w ciągu 3-letniego okresu badań, badacze spodziewają się, że będą w stanie objąć co najmniej 15 600 dzieci, tj. 7800 w każdej grupie szczepu BCG.

Główny wynik: Badacze spodziewają się, że około 4,5% będzie hospitalizowanych w HNSM w ciągu pierwszych 6 tygodni życia. Tak więc, aby wykryć, czy jeden ze szczepów jest powiązany z 20% niższym wskaźnikiem przyjęć z 80% mocą, alfa 0,05 i 10% utratą obserwacji, konieczne byłoby 631 zdarzeń, które uzyskuje się przy wielkości próby 15 600 niemowląt.

Wyniki drugorzędne: Badacze spodziewają się, że co najmniej 1,5% umrze w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Przy wielkości próby 15 600 niemowląt, 6-miesięcznej śmiertelności wynoszącej 1,5% i 15% utracie czasu obserwacji, badacze będą w stanie wykryć, czy jeden ze szczepów jest powiązany z 33% niższą śmiertelnością z 80% mocą i alfa 0,05 (na podstawie 196 zdarzeń).

W poprzednim badaniu z

Ćwiczenie:

Dane dotyczące hospitalizacji i śmiertelności zostaną przeanalizowane jako zamiar leczenia w modelach regresji Coxa z wiekiem jako podstawową zmienną czasową, tj. z pełnym dostosowaniem do wieku. W przypadku kampanii doustnej szczepionki przeciwko polio (OPV) lub kampanii suplementacji witaminy A lub podobnych kampanii z potencjalnymi efektami stymulującymi układ odpornościowy w okresie badania, główne porównanie dwóch szczepów zostanie przeprowadzone poprzez ocenzurowanie wszystkich dzieci pierwszego dnia kampanii, aby wykluczyć jakąkolwiek interakcję kampanii ze szczepami BCG.

W ramach analizy wrażliwości zostanie przeprowadzona analiza, w której pominięte zostaną zgony i przyjęcia tego samego dnia (zdarzenia występujące w dniu szczepienia BCG). Wskaźniki śmiertelności wewnątrzszpitalnej zostaną porównane między szczepami w modelach regresji.

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone całościowo i podzielone na straty według matczynej blizny BCG. Ponadto badacze zbadają niezależny wpływ blizny BCG matki na wyniki badań. Analiza zostanie dostosowana do typu szczepionki BCG, którą dziecko otrzymało, oraz do możliwych czynników determinujących bliznę po BCG u matki oraz chorobowość/śmiertelność, np. wieku, obwodu ramienia matki w połowie ramienia i grupy etnicznej.

Szczepionki próbne:

BCG będzie pozyskiwane z japońskiego laboratorium BCG (BCG-Japonia) oraz Serum Institute of India (BCG-Rosja).

Możliwe trudności w zakupie szczepionek BCG: W przypadku 3-letniego okresu próbnego z wykorzystaniem dwóch określonych szczepów szczepionki BCG, konieczne jest utworzenie kopii zapasowej dla proponowanych badanych szczepów szczepionki, ponieważ szczep może stać się niedostępny z powodu wstrzymania produkcji, światowych niedoborów lub trudności logistycznych w dostarczaniu szczepionek do Bissau. W takich przypadkach badacze proponują zastąpienie badanych szczepionek w następujący sposób:

1. BCG-Rosja zastąpiono jednym z poniższych, oba pochodzą od BCG-Rosja:

   • BCG-Rosja (rosyjski szczep BCG-I, Microgen, Rosja)
   • BCG-Bułgaria (szczep BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Kanada/BulBIO LTD., Bułgaria).

2. BCG-Japan zastąpiono jednym z poniższych, oba pochodzą z BCG-Japan:

   • BCG-Taiwan (szczep Tokyo 172, Tajwańskie Centrum Kontroli Chorób)
   • BCG-Tajlandia (szczep Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Analiza danych w przypadku konieczności zastąpienia szczepów BCG:

W przypadku konieczności zastąpienia badanych szczepionek BCG, wyniki badań zostaną przedstawione zarówno poprzez połączenie genetycznie podobnych szczepów (BCG-Rosja+BCG-Bułgaria vs. BCG-Japonia+BCG-Tajwan/BCG-Tajlandia), jak i jako oddzielna analiza podrzędna, oczekuje na zatwierdzenie i zalecenia Rady ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB).

Względy etyczne:

Proponowane badanie losowo przydzieli dzieci do dwóch szczepów BCG, które są szeroko stosowane w Gwinei Bissau i reszcie świata. Wcześniejsze badania wykazały, że szczepienie BCG przy wypisie jest bezpieczne i korzystne. Uzyskana zostanie świadoma zgoda ustna i pisemna. BHP oferuje bezpłatne konsultacje lekarskie i niektóre niezbędne leki w trzech ośrodkach zdrowia w HDSS wszystkim niemowlętom ocenionym pod kątem kwalifikowalności, niezależnie od tego, czy chcą uczestniczyć, czy nie. Uczestniczące matki są zachęcane do przyprowadzania dziecka na konsultację do jednego z ośrodków zdrowia w ramach HDSS, jeśli u dziecka rozwinie się ropne zapalenie węzłów chłonnych.

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną w Gwinei Bissau, a Centralna Komisja Etyczna w Danii wydała zgodę konsultacyjną.