Vergleich der Morbiditäts- und Mortalitätseffekte von zwei verschiedenen BCG-Stämmen

In der Studie werden die Forscher die beiden derzeit weltweit am häufigsten verwendeten BCG-Stämme, BCG-Russland und BCG-Japan, hinsichtlich ihrer unspezifischen Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität vergleichen.

Die Forscher schlagen eine 3-jährige randomisierte kontrollierte Studie (RCT) auf der Entbindungsstation des Hauptkrankenhauses Simão Mendes (HNSM) in der Stadt Bissau, Guinea-Bissau, vor, in der 1:1 BCG-Japan vs. BCG-Russland bei 15.600 Säuglingen mit verglichen wird Bezug auf Morbidität und Mortalität. Darüber hinaus werden die Forscher diese große Studie nutzen, um die Rolle des BCG-Narbenstatus der Mutter für die allgemeine gesundheitliche Wirkung von BCG bei ihrem Kind zu testen.

Zielsetzung

Die Ermittler wollen folgende Hypothesen untersuchen:

1. Im Vergleich zu BCG-Russland ist die Impfung mit BCG-Japan mit weniger Einweisungen und Todesfällen verbunden.
2. Die Wirkung von BCG beim Kind ist vorteilhafter, wenn die Mutter eine BCG-Narbe hat.

METHODEN

Aufnahme:

Mütter/Erziehungsberechtigte von Säuglingen, die für die Studie in Frage kommen (Teilnehmerinnen), erhalten eine mündliche Erklärung der Studie auf Portugiesisch-Kreolisch und eine schriftliche Erklärung auf Portugiesisch. Bei mündlicher Einwilligung unterzeichnet die Mutter/der Erziehungsberechtigte eine schriftliche Einwilligungserklärung; Wenn die Mutter oder der Erziehungsberechtigte Analphabeten sind, kann ein Fingerabdruck zur Bestätigung der Teilnahme bereitgestellt werden. Bei der Aufnahme werden die telefonischen Kontaktdaten der Mutter, des Vaters und von bis zu zwei Familienmitgliedern oder im gleichen Haushalt lebenden Personen erfasst. Der BCG-Impfstoff wird bei der Entlassung für alle Säuglinge auf der Station bereitgestellt. Ein Aufkleber mit einer eindeutigen Studiennummer wird auf dem Impfpass angebracht, um die Eignung für die Studie anzuzeigen.

Randomisierung: Nach Einverständniserklärung wählt die Mutter aus einem Stapel Umschläge einen verschlossenen Umschlag aus, der eine versiegelte Randomisierungscharge von entweder Japan oder Russland enthält. Umschläge für Randomisierungslose werden von einem Vorgesetzten des leitenden Personals in getrennten Bündeln von 40 Stück für jedes Geschlecht vorbereitet.

Nachverfolgen:

1. Alle eingeschriebenen teilnehmenden Säuglinge: Telefoninterview mit der Familie nach 6 Wochen und 6 Monaten.

   Die Familien aller Teilnehmer werden 6 Wochen und 6 Monate nach der Geburt angerufen, um Daten und Ergebnisse der Aufnahme zu registrieren und ob der Teilnehmer gestorben ist. Wenn der Teilnehmer stirbt, stellen die Ermittler sicher, dass die Familie des teilnehmenden Säuglings (Mutter/Erziehungsberechtigter) nach Symptomen befragt wird und ob der Tod zu Hause oder in einem Krankenhaus eingetreten ist. Informationen über die 6-wöchigen Impfungen, den BCG-Narbenstatus des Säuglings und unerwünschte Ereignisse werden ebenfalls gesammelt. Nach 6 Wochen werden auch Informationen zu medizinischen Konsultationen gesammelt. Wenn möglich, wird der Befragung der Mutter des teilnehmenden Kindes Vorrang eingeräumt.

2. Spezielle Kohorte von Säuglingen aus dem BHP-Studiengebiet: Hausbesuche im Alter von 2 und 6 Monaten. Mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße von 15.600 und etwa 17 %, die voraussichtlich im Studiengebiet des BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS) leben, werden die Ermittler etwa 2.650 Kinder aus dem HDSS einbeziehen. Diese Kinder werden im Rahmen des routinemäßigen Health Demographic Surveillance System überwacht, und die Teilnehmer mit Wohnsitz im HDSS erhalten zusätzlich zusätzliche Hausbesuche im Alter von 2 und 6 Monaten, bei denen zusätzliche Informationen zu Mortalität, Morbidität, BCG-Narbe, mütterlicher und väterlicher BCG-Narbe erhalten werden und unerwünschte Ereignisse werden gesammelt.

3. Alle teilnehmenden Kleinkinder: Registrierung von Aufnahmen und Beratungen auf der Kinderstation der HNSM.

   Aufnahmen, Diagnosen und Ergebnisse auf der Kinderstation werden an allen Wochentagen von einem BHP-Betreuer dokumentiert. Bei ca. 60 % aller Säuglingsaufnahmen auf der Station werden bei der Aufnahme Daten aus der Gesundheitskarte des Kindes dokumentiert und so die Aufnahme mit der eindeutigen Studien-Identifikationsnummer (ID) des Kindes und weiteren aus der Karte übernommenen Informationen registriert. Der BCG-Narbenstatus wird registriert und die Größe wird bei der Aufnahme auf der Station gemessen. Zur Identifizierung von Studienzulassungen, die nicht mit der eindeutigen Studien-ID registriert sind, wird ein standardisierter systematischer Datenbankverknüpfungs- und Suchalgorithmus angewendet. Daten zu Konsultationen in HDSS-Gesundheitszentren werden im Rahmen der routinemäßigen BHP-Überwachung erhoben.

4. Alle teilnehmenden Säuglinge: Mortalitätsdaten. Daten zur Sterblichkeit werden aus allen verfügbaren Informationsquellen (Aufnahme bei HNSM, telefonische Nachsorge, HDSS-Daten) gesammelt, und alle Unstimmigkeiten in den Todesinformationen werden gegebenenfalls durch ein zusätzliches Telefoninterview geklärt. Bei Todesfällen von Säuglingen in teilnehmenden Familien, die im HDSS-Studiengebiet leben, wird eine standardmäßige mündliche Autopsie ca. 3 Monate nach dem Tod.

Unerwünschte Ereignisse: Um unerwünschte Ereignisse der BCG-Impfung in Form einer eitrigen Lymphadenitis zu registrieren, erhalten Mütter eine detaillierte Erklärung der eitrigen Lymphadenitis und sie werden bei der Aufnahme und bei späteren Nachsorgebesuchen ermutigt, ihr Kind zur Beratung in ein HDSS-Gesundheitszentrum zu bringen falls ein solcher Zustand eintreten sollte. Außerdem werden die teilnehmenden Mütter am Telefon gefragt, ob ihr Kind einen geschwollenen Lymphknoten in der linken Achselhöhle hat oder hatte und wenn ja, ob es zu einer Eiterabsonderung gekommen ist. Bei Hausbesuchen im HDSS-Studiengebiet werden die teilnehmenden Mütter gleichermaßen befragt und die Größe des axillären Lymphknotens untersucht. Eine Größe

Probengröße:

Auf der Entbindungsstation der HNSM werden jährlich 6-7.000 Säuglinge geboren. Bei einer erwarteten monatlichen Einschlussrate von 450 Säuglingen während einer dreijährigen Studiendauer gehen die Forscher davon aus, dass mindestens 15.600 Kinder eingeschlossen werden können, d. h. 7.800 in jeder BCG-Stammgruppe.

Primärer Endpunkt: Die Forscher erwarten, dass etwa 4,5 % innerhalb der ersten 6 Lebenswochen bei HNSM stationär behandelt werden. Um also zu erkennen, ob einer der Stämme mit einer um 20 % niedrigeren Zulassungsrate bei 80 % Power, einem Alpha von 0,05 und 10 % Nachbeobachtungsverlust verbunden ist, wären 631 Ereignisse erforderlich, was bei einer Stichprobengröße von 631 erreicht wird 15.600 Säuglinge.

Sekundäre Ergebnisse: Die Forscher erwarten, dass mindestens 1,5 % innerhalb der ersten 6 Lebensmonate sterben werden. Mit einer Stichprobengröße von 15.600 Säuglingen, einer 6-Monats-Sterblichkeit von 1,5 % und 15 % Nachbeobachtungsverlust werden die Ermittler in der Lage sein, mit 80 % Aussagekraft festzustellen, ob einer der Stämme mit einer um 33 % niedrigeren Sterblichkeitsrate verbunden ist ein Alpha von 0,05 (basierend auf 196 Ereignissen).

In einer früheren Studie mit

Analysen:

Die Krankenhausaufenthalts- und Mortalitätsdaten werden als Behandlungsabsicht in Cox-Regressionsmodellen mit dem Alter als zugrunde liegender Zeitvariable analysiert, d. h. mit vollständiger Anpassung für das Alter. Falls während des Studienzeitraums eine orale Polio-Impfung (OPV) oder Vitamin-A-Ergänzungskampagne oder ähnliche Kampagnen mit potenziell immunstimulierenden Wirkungen stattfinden, wird der Hauptvergleich der beiden Stämme durchgeführt, indem alle Kinder am ersten Tag der Kampagne zensiert werden. Wechselwirkungen der Kampagne mit den BCG-Stämmen auszuschließen.

Als Sensitivitätsanalyse wird eine Analyse durchgeführt, bei der Todesfälle am selben Tag und Einweisungen (Ereignisse am Tag der BCG-Impfung) weggelassen werden. Die Sterblichkeitsraten im Krankenhaus werden zwischen Stämmen in Regressionsmodellen verglichen.

Alle Analysen werden insgesamt durchgeführt und nach mütterlicher BCG-Narbe stratifiziert. Darüber hinaus werden die Forscher die unabhängige Wirkung der mütterlichen BCG-Narbe auf die Studienergebnisse untersuchen. Die Analyse wird für die Art des BCG-Impfstoffs, den das Kind erhalten hat, und für mögliche Determinanten der mütterlichen BCG-Narbe und Morbidität/Mortalität angepasst, z. Alter, mittlerer Oberarmumfang der Mutter und ethnische Zugehörigkeit.

Versuchsimpfungen:

BCG wird vom japanischen BCG-Labor (BCG-Japan) und vom Serum Institute of India (BCG-Russland) bezogen.

Mögliche Schwierigkeiten bei der Beschaffung von BCG-Impfstoffen: Für eine 3-jährige Studie mit zwei spezifischen BCG-Impfstoffstämmen ist eine Reserve für die vorgeschlagenen Studienimpfstämme erforderlich, da ein Stamm aufgrund von Produktionsstopps, weltweiten Engpässen oder logistischen Schwierigkeiten bei der Lieferung der Impfstoffe unzugänglich werden könnte nach Bisau. In solchen Fällen schlagen die Prüfärzte vor, Studienimpfstoffe wie folgt zu ersetzen:

1. BCG-Russland ersetzt durch eines der folgenden, beide von BCG-Russland abgeleitet:

   • BCG-Russland (Russischer BCG-I-Stamm, Microgen, Russland)
   • BCG-Bulgarien (BCG-SL 222 Sofia-Stamm, InterVax Ltd., Kanada/BulBIO LTD., Bulgarien).

2. BCG-Japan ersetzt durch eines der folgenden, beide von BCG-Japan abgeleitet:

   • BCG-Taiwan (Stamm Tokyo 172, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thailand (Stamm Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Datenanalyse, wenn BCG-Stämme ersetzt werden müssen:

Sollte es notwendig sein, Studien-BCG-Impfstoffe zu ersetzen, werden die Studienergebnisse sowohl durch das Poolen genetisch ähnlicher Stämme (BCG-Russland+BCG-Bulgarien vs. BCG-Japan+BCG-Taiwan/BCG-Thailand) als auch als separate Teilanalyse präsentiert. Genehmigung und Empfehlungen des Data Safety Monitoring Board (DSMB) ausstehend.

Ethische Überlegungen:

Die vorgeschlagene Studie wird Kinder randomisiert zwei BCG-Stämmen zuordnen, die in Guinea-Bissau und dem Rest der Welt weit verbreitet sind. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Bereitstellung einer BCG-Impfung bei der Entlassung sicher und vorteilhaft ist. Es wird eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Das BHP bietet allen auf Eignung geprüften Säuglingen kostenlose medizinische Konsultationen und einige wichtige Medikamente in drei Gesundheitszentren im HDSS an, unabhängig von der Entscheidung, ob sie teilnehmen möchten oder nicht. Teilnehmende Mütter werden ermutigt, ihr Kind zur Beratung in eines der Gesundheitszentren innerhalb des HDSS zu bringen, wenn ihr Kind eine eitrige Lymphadenitis entwickelt.

Die Studie wurde von der Ethikkommission in Guinea-Bissau genehmigt, und die Zentrale Ethikkommission in Dänemark hat ihre konsultative Genehmigung erteilt.