Comparando os efeitos de morbidade e mortalidade de duas cepas diferentes de BCG

No estudo, os pesquisadores irão comparar as duas cepas de BCG atualmente mais utilizadas no mundo, BCG-Rússia e BCG-Japão, com relação a seus efeitos não específicos sobre morbidade e mortalidade.

Os investigadores propõem um estudo randomizado controlado (RCT) de 3 anos na maternidade do principal hospital Simão Mendes (HNSM) na área urbana de Bissau, Guiné-Bissau, comparando 1:1 BCG-Japão vs. BCG-Rússia em 15.600 bebês com respeito à morbimortalidade. Além disso, os pesquisadores usarão este grande estudo para testar o papel do estado da cicatriz de BCG da mãe para o efeito geral de saúde do BCG em seu filho.

Objetivo

Os investigadores pretendem investigar as seguintes hipóteses:

1. Em comparação com a BCG-Rússia, a vacinação com BCG-Japão está associada a menos internações e mortes.
2. O efeito do BCG na criança é mais benéfico se a mãe tiver uma cicatriz de BCG.

MÉTODOS

Inclusão:

As mães/responsáveis ​​das crianças elegíveis para o estudo (participantes) receberão uma explicação oral do estudo em crioulo português e uma explicação escrita em português. Com consentimento oral, a mãe/responsável assina um termo de consentimento por escrito; se a mãe ou responsável for analfabeto, pode ser fornecida uma impressão digital para confirmar a participação. Na inclusão são registrados os contatos telefônicos da mãe, do pai e até dois familiares ou pessoas que morem na mesma casa. A vacina BCG será fornecida na alta para todos os bebês na enfermaria. Um adesivo com um número de estudo exclusivo é colocado no cartão de vacinação para indicar a elegibilidade para o estudo.

Randomização: Mediante consentimento informado, a mãe seleciona, de uma pilha de envelopes, um envelope fechado que contém um lote de randomização lacrado do Japão ou da Rússia. Os envelopes de lote aleatório são preparados por um supervisor sênior da equipe em pacotes separados de 40 para cada sexo.

Acompanhamento:

1. Todos os bebês participantes inscritos: entrevista telefônica familiar às 6 semanas e 6 meses.

   As famílias de todos os participantes são telefonadas 6 semanas e 6 meses após o nascimento para registrar as datas e os resultados das admissões e se o participante morreu. Se o participante morreu, os investigadores garantirão que a família do bebê participante (a mãe/responsável) seja questionada sobre os sintomas e se a morte ocorreu em casa ou em um hospital. Também são coletadas informações sobre as vacinações de 6 semanas, estado de cicatriz de BCG infantil e eventos adversos. Com 6 semanas, também são coletadas informações sobre consultas médicas. Será dada prioridade para entrevistar a mãe da criança participante quando possível.

2. Coorte especial de bebês da área de estudo do BHP: visitas domiciliares aos 2 e 6 meses de idade. Com o tamanho de amostra proposto de 15.600 e aproximadamente 17% esperado para residir na área de estudo do Sistema de Vigilância Demográfica de Saúde (HDSS) do BHP, os investigadores incluirão aproximadamente 2.650 crianças do HDSS. Essas crianças serão acompanhadas dentro da rotina do Sistema de Vigilância Demográfica em Saúde, e os participantes residentes no HDSS receberão adicionalmente visitas domiciliares extras aos 2 e 6 meses de idade, onde informações adicionais sobre mortalidade, morbidade, cicatriz de BCG, cicatriz de BCG materna e paterna e eventos adversos serão coletados.

3. Todos os lactentes participantes: Registro de internações e consultas na enfermaria de pediatria do HNSM.

   Admissões, diagnósticos e resultados na enfermaria pediátrica são documentados por um supervisor do BHP todos os dias da semana. Para aproximadamente 60% de todas as internações infantis que ocorrem na enfermaria, os dados do cartão de saúde da criança são documentados durante a admissão, registrando assim a admissão com o número de identificação (ID) exclusivo do estudo da criança e outras informações transferidas do cartão. O status da cicatriz de BCG será registrado e o tamanho será medido na admissão na enfermaria. Para identificar admissões de estudo não registradas com a ID de estudo única, uma ligação de banco de dados sistemática padronizada e um algoritmo de pesquisa são aplicados. Os dados sobre consultas nos centros de saúde do HDSS são coletados como parte da vigilância de rotina do BHP.

4. Todos os bebês participantes: dados de mortalidade. Os dados sobre mortalidade serão coletados de todas as fontes de informações disponíveis (admissão no HNSM, acompanhamento telefônico, dados do HDSS) e quaisquer discrepâncias nas informações sobre o óbito serão resolvidas por entrevista telefônica extra, quando aplicável. Para mortes infantis nas famílias participantes residentes na área de estudo do HDSS, uma autópsia verbal padrão é realizada aprox. 3 meses após a morte.

Eventos adversos: Para registrar os eventos adversos da vacinação BCG na forma de linfadenite supurativa, as mães recebem uma explicação detalhada sobre linfadenite supurativa e são encorajadas na inclusão e nas visitas de acompanhamento subsequentes a levar seu filho a um centro de saúde do HDSS para consulta se tal condição surgir. Além disso, as mães participantes são questionadas por telefone se seu filho tem ou teve um linfonodo inchado na axila esquerda e, em caso afirmativo, se houve secreção de pus. Nas visitas domiciliares da área de estudo do HDSS, as mães participantes são igualmente questionadas e o tamanho do linfonodo axilar é examinado. um tamanho

Tamanho da amostra:

6-7.000 bebês nascem a cada ano na maternidade do HNSM. Com uma taxa de inclusão mensal esperada de 450 bebês durante um período de estudo de 3 anos, os pesquisadores esperam poder incluir pelo menos 15.600 crianças, ou seja, 7.800 em cada grupo de cepas de BCG.

Resultado primário: Os investigadores esperam que cerca de 4,5% sejam hospitalizados no HNSM nas primeiras 6 semanas de vida. Assim, para detectar se uma das cepas está associada a uma taxa de admissão 20% menor com poder de 80%, alfa de 0,05 e perda de seguimento de 10%, seriam necessários 631 eventos, o que se obtém com um tamanho amostral de 15.600 bebês.

Desfechos secundários: Os investigadores esperam que pelo menos 1,5% morram nos primeiros 6 meses de vida. Com um tamanho de amostra de 15.600 bebês, uma mortalidade de 6 meses de 1,5% e 15% de perda de acompanhamento, os investigadores serão capazes de detectar se uma das cepas está associada a uma taxa de mortalidade 33% menor com poder de 80% e um alfa de 0,05 (com base em 196 eventos).

Em um estudo anterior com

Análises:

Os dados de hospitalização e mortalidade serão analisados ​​como intenção de tratar em modelos de regressão de Cox com idade como variável de tempo subjacente, ou seja, com ajuste completo para idade. Caso ocorra uma campanha de Vacina Oral contra a Poliomielite (OPV) ou suplementação de vitamina A ou campanhas semelhantes com potenciais efeitos imunoestimulantes durante o período do estudo, a comparação principal das duas cepas será realizada censurando todas as crianças no primeiro dia da campanha, para excluir qualquer interação da campanha com as cepas de BCG.

Como análise de sensibilidade, será realizada uma análise em que as mortes e internações no mesmo dia (eventos ocorridos no dia da vacinação com BCG) são omitidas. As taxas de letalidade intra-hospitalar serão comparadas entre as cepas em modelos de regressão.

Todas as análises serão feitas globalmente e estratificadas por cicatriz de BCG materna. Além disso, os investigadores estudarão o efeito independente da cicatriz materna de BCG nos resultados do estudo. A análise será ajustada para o tipo de vacina BCG que a criança recebeu e para possíveis determinantes de cicatriz materna de BCG e morbidade/mortalidade, por exemplo, idade, circunferência braquial materna e grupo étnico.

Vacinas experimentais:

O BCG será adquirido do laboratório Japan BCG (BCG-Japão) e do Serum Institute of India (BCG-Rússia).

Possíveis dificuldades na aquisição de vacinas BCG: Para um teste de 3 anos utilizando duas cepas específicas da vacina BCG, é necessário um backup para as cepas propostas da vacina do estudo, pois uma cepa pode se tornar inacessível devido a interrupções na produção, escassez mundial ou dificuldades logísticas na entrega das vacinas para Bissau. Nesses casos, os investigadores propõem substituir as vacinas do estudo da seguinte forma:

1. BCG-Rússia substituído por qualquer um dos seguintes, ambos derivados de BCG-Rússia:

   • BCG-Rússia (cepa BCG-I russa, Microgen, Rússia)
   • BCG-Bulgária (estirpe BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Canadá/BulBIO LTD., Bulgária).

2. BCG-Japan substituído por qualquer um dos seguintes, ambos derivados de BCG-Japan:

   • BCG-Taiwan (cepa Tokyo 172, Centro de Controle de Doenças de Taiwan)
   • BCG-Tailândia (estirpe Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Análise de dados se as cepas de BCG tiverem que ser substituídas:

Caso seja necessário substituir as vacinas BCG do estudo, os resultados do estudo serão apresentados agrupando cepas geneticamente semelhantes (BCG-Rússia+BCG-Bulgária vs. BCG-Japão+BCG-Taiwan/BCG-Tailândia) e como uma subanálise separada, aprovação pendente e recomendações do Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB).

Considerações éticas:

O estudo proposto irá randomizar crianças para duas cepas de BCG amplamente utilizadas na Guiné-Bissau e no resto do mundo. Estudos anteriores demonstraram que a vacinação com BCG na alta é segura e benéfica. O consentimento informado oral e por escrito será obtido. O BHP oferece consultas médicas gratuitas e alguns medicamentos essenciais em três centros de saúde do HDSS para todas as crianças avaliadas quanto à elegibilidade, independentemente da escolha de participar ou não. As mães participantes são incentivadas a trazer seus filhos para consulta em um dos centros de saúde do HDSS se seus filhos desenvolverem linfadenite supurativa.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Guiné-Bissau e o Comitê de Ética Central da Dinamarca deu sua aprovação consultiva.