Sammenligning av sykelighet og dødelighetseffekter av to forskjellige BCG-stammer

I forsøket vil etterforskerne sammenligne de to mest brukte BCG-stammene i verden, BCG-Russia og BCG-Japan, med hensyn til deres uspesifikke effekter på sykelighet og dødelighet.

Etterforskerne foreslår en 3-årig randomisert kontrollert studie (RCT) ved fødeavdelingen på hovedsykehuset Simão Mendes (HNSM) i urbane Bissau, Guinea-Bissau, som sammenligner 1:1 BCG-Japan vs. BCG-Russland hos 15 600 spedbarn med hensyn til sykelighet og dødelighet. I tillegg vil etterforskerne bruke denne store studien til å teste rollen til morens BCG-arrstatus for den generelle helseeffekten av BCG hos barnet hennes.

Objektiv

Etterforskerne tar sikte på å undersøke følgende hypoteser:

1. Sammenlignet med BCG-Russland er vaksinasjon med BCG-Japan forbundet med færre innleggelser og dødsfall.
2. Effekten av BCG hos barnet er mer fordelaktig hvis moren har et BCG-arr.

METODER

Inkludering:

Mødre/foresatte til spedbarn som er kvalifisert for studien (deltakere) vil motta en muntlig studieforklaring på portugisisk kreolsk og en skriftlig forklaring på portugisisk. Forutsatt muntlig samtykke signerer mor/foresatte et skriftlig samtykkeskjema; hvis mor eller verge er analfabeter, kan et fingeravtrykk gis for å bekrefte deltakelse. Telefonkontaktinformasjon for mor, far og inntil to familiemedlemmer eller personer som bor i samme hus registreres ved inkludering. BCG-vaksinen vil bli gitt ved utskrivning til alle spedbarn ved avdelingen. Et klistremerke med et unikt studienummer er plassert på vaksinasjonskortet for å indikere kvalifisering til studien.

Randomisering: Etter informert samtykke velger moren, fra en stabel med konvolutter, en lukket konvolutt som inneholder et forseglet randomiseringsparti av enten Japan eller Russland. Randomiseringslotkonvolutter utarbeides av en overordnet stabsleder i separate bunter på 40 for hvert kjønn.

Følge opp:

1. Alle påmeldte deltakende spedbarn: Familietelefonintervju etter 6 uker og 6 måneder.

   Familier til alle deltakere blir oppringt 6 uker og 6 måneder etter fødsel for å registrere datoer og utfall av innleggelser og om deltakeren er død. Hvis deltakeren døde, vil etterforskerne sørge for at familien til det deltakende spedbarnet (mor/verge) blir spurt om symptomer og om dødsfallet skjedde hjemme eller på sykehus. Informasjon om 6 ukers vaksinasjoner, spedbarns BCG-arrstatus og uønskede hendelser samles også inn. Ved 6 uker samles det også inn opplysninger om legekonsultasjoner. Det vil bli prioritert å intervjue moren til det deltakende barnet når det er mulig.

2. Spesiell kohort av BHP studieområde spedbarn: hjemmebesøk ved 2 og 6 måneders alder. Med den foreslåtte prøvestørrelsen på 15 600 og omtrent 17 % forventet å bo i BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS) studieområdet, vil etterforskerne inkludere omtrent 2 650 barn fra HDSS. Disse barna vil bli fulgt innenfor det rutinemessige helsedemografiske overvåkingssystemet, og deltakerne som bor i HDSS vil i tillegg få ekstra hjemmebesøk ved 2 og 6 måneders alder, hvor tilleggsinformasjon om dødelighet, sykelighet, BCG-arr, BCG-arr hos mor og far. og uønskede hendelser vil bli samlet inn.

3. Alle spedbarn som deltar: Registrering av innleggelser og konsultasjoner ved HNSM barneavdeling.

   Innleggelser, diagnoser og utfall ved barneavdelingen dokumenteres av BHP-veileder alle ukens dager. For ca. 60 % av alle spedbarnsinnleggelser som skjer ved avdelingen, dokumenteres data fra barnets helsekort under innleggelsen, og dermed registreres innleggelsen med barnets unike studieidentifikasjonsnummer (ID) og annen informasjon overført fra kortet. BCG-arrstatus vil bli registrert og størrelsen måles ved innleggelse i avdelingen. For å identifisere studieopptak som ikke er registrert med den unike studie-IDen, brukes en standardisert systematisk databasekobling og søkealgoritme. Data om konsultasjoner ved HDSS helsestasjoner samles inn som en del av den rutinemessige BHP-overvåkingen.

4. Alle deltakende spedbarn: Dødelighetsdata. Data om dødelighet vil bli samlet inn fra alle tilgjengelige informasjonskilder (innleggelse ved HNSM, telefonoppfølging, HDSS-data) og eventuelle avvik i dødsopplysninger vil bli løst ved et ekstra telefonintervju, når det er aktuelt. For spedbarnsdødsfall innenfor deltakende familier bosatt i HDSS studieområdet, utføres en standard verbal obduksjon ca. 3 måneder etter dødsfallet.

Uønskede hendelser: For å registrere uønskede hendelser fra BCG-vaksinasjon i form av suppurativ lymfadenitt, gis mødre en detaljert forklaring på suppurativ lymfadenitt og de oppfordres ved inkludering og påfølgende oppfølgingsbesøk til å bringe barnet til et HDSS helsesenter for konsultasjon dersom en slik tilstand skulle oppstå. Videre blir deltakende mødre spurt på telefon om barnet har eller har hatt en hoven lymfeknute i venstre armhule og hvis ja, om det har vært pussekresjon. Ved HDSS studieområde hjemmebesøk blir deltakende mødre spurt like mye og størrelsen på aksillær lymfeknute undersøkes. En størrelse

Eksempelstørrelse:

6-7 000 spedbarn blir født hvert år på fødeavdelingen til HSM. Med en forventet månedlig inkluderingsrate på 450 spedbarn i løpet av en 3-årig studieperiode, forventer etterforskerne å kunne inkludere minst 15 600 barn, dvs. 7 800 i hver BCG-stammegruppe.

Primært resultat: Etterforskerne forventer at rundt 4,5 % vil bli innlagt på HNSM i løpet av de første 6 ukene av livet. For å oppdage om en av stammene er assosiert med en 20 % lavere opptaksrate med 80 % kraft, et alfa på 0,05 og 10 % tap for oppfølging, vil det derfor være nødvendig med 631 hendelser, som oppnås med en prøvestørrelse på 15 600 spedbarn.

Sekundære utfall: Etterforskerne forventer at minst 1,5 % vil dø i løpet av de første 6 månedene av livet. Med en prøvestørrelse på 15 600 spedbarn, en 6 måneders dødelighet på 1,5 % og 15 % tap ved oppfølging, vil etterforskerne kunne oppdage om en av stammene er assosiert med en 33 % lavere dødelighet med 80 % kraft og en alfa på 0,05 (basert på 196 hendelser).

I en tidligere studie med

Analyser:

Sykehusinnleggelses- og dødelighetsdata vil bli analysert som intention-to-treat i Cox regresjonsmodeller med alder som underliggende tidsvariabel, det vil si med fullstendig justering for alder. I tilfelle en oral poliovaksine (OPV) eller vitamin A-tilskuddskampanje eller lignende kampanjer med potensielle immunstimulerende effekter oppstår i løpet av studieperioden, vil hovedsammenlikningen av de to stammene bli utført ved å sensurere alle barn på den første dagen av kampanjen, for å utelukke enhver interaksjon mellom kampanjen og BCG-stammene.

Som en sensitivitetsanalyse vil det bli utført en analyse der dødsfall og innleggelser samme dag (hendelser som skjer på dagen for BCG-vaksinasjon) utelates. Dødelighetsrater på sykehus vil bli sammenlignet mellom stammer i regresjonsmodeller.

Alle analyser vil bli gjort samlet og stratifisert etter mors BCG-arr. Videre vil etterforskerne studere den uavhengige effekten av mors BCG-arr på forsøksresultater. Analysen vil justere for type BCG-vaksine som barnet fikk og for mulige determinanter for mors BCG-arr og sykelighet/dødelighet, f.eks. alder, mors midtoverarmsomkrets og etnisk gruppe.

Prøvevaksiner:

BCG vil bli anskaffet fra Japan BCG-laboratoriet (BCG-Japan) og Serum Institute of India (BCG-Russia).

Mulige vanskeligheter med å skaffe BCG-vaksiner: For en 3-årig utprøving som bruker to spesifikke BCG-vaksinestammer, er en backup for de foreslåtte studievaksinestammene nødvendig, da en stamme kan bli utilgjengelig på grunn av produksjonsstans, verdensomspennende mangel eller logistiske problemer med å levere vaksinene til Bissau. I slike tilfeller foreslår etterforskerne å erstatte studievaksiner som følger:

1. BCG-Russia erstattet med en av følgende, begge avledet fra BCG-Russia:

   • BCG-Russia (russisk BCG-I-stamme, Microgen, Russland)
   • BCG-Bulgaria (BCG-SL 222 Sofia-stamme, InterVax Ltd., Canada/BulBIO LTD., Bulgaria).

2. BCG-Japan erstattet med ett av følgende, begge avledet fra BCG-Japan:

   • BCG-Taiwan (Tokyo 172-stamme, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thailand (Tokyo 172-stamme, Queen Saovabha Memorial Institute).

Dataanalyse hvis BCG-stammer må erstattes:

Skulle det være nødvendig å erstatte studie BCG-vaksiner, vil studieresultater presenteres både ved å samle genetisk lignende stammer (BCG-Russia+BCG-Bulgaria vs. BCG-Japan+BCG-Taiwan/BCG-Thailand) og som en separat underanalyse, venter på godkjenning og anbefalinger fra Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Etiske vurderinger:

Den foreslåtte studien vil randomisere barn til to BCG-stammer som er mye brukt i Guinea-Bissau og resten av verden. Tidligere studier har vist at det er trygt og gunstig å gi BCG-vaksinasjon ved utskrivning. Muntlig og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet. BHP tilbyr gratis medisinske konsultasjoner og noen viktige medisiner ved tre helsesentre i HDSS til alle spedbarn som vurderes for kvalifisering, uavhengig av valget om å delta eller ikke. Deltakende mødre oppfordres til å ta med barnet sitt til konsultasjon ved et av helsestasjonene innenfor HDSS dersom barnet deres utvikler suppurativ lymfadenitt.

Studien er godkjent av den etiske komité i Guinea-Bissau og den sentrale etiske komité i Danmark har gitt sin rådgivende godkjenning.