Sammenligning af sygelighed og dødelighedseffekter af to forskellige BCG-stammer

I forsøget vil efterforskerne sammenligne de to i øjeblikket mest udbredte BCG-stammer i verden, BCG-Russia og BCG-Japan, med hensyn til deres uspecifikke effekter på morbiditet og dødelighed.

Efterforskerne foreslår et 3-årigt randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) på fødeafdelingen på hovedhospitalet Simão Mendes (HNSM) i urbane Bissau, Guinea-Bissau, hvor man sammenligner 1:1 BCG-Japan vs. BCG-Rusland hos 15.600 spædbørn med respekt for morbiditet og dødelighed. Derudover vil efterforskerne bruge denne store undersøgelse til at teste rollen af ​​moderens BCG-arstatus for den overordnede sundhedseffekt af BCG i hendes barn.

Objektiv

Efterforskerne sigter mod at undersøge følgende hypoteser:

1. Sammenlignet med BCG-Rusland er vaccination med BCG-Japan forbundet med færre indlæggelser og dødsfald.
2. Effekten af ​​BCG hos barnet er mere gavnlig, hvis moderen har et BCG-ar.

METODER

Inkludering:

Mødre/værger til spædbørn, der er berettiget til undersøgelsen (deltagere), vil modtage en mundtlig undersøgelsesforklaring på portugisisk kreolsk og en skriftlig forklaring på portugisisk. Forudsat mundtlig samtykke underskriver mor/værge en skriftlig samtykkeerklæring; hvis moderen eller værgen er analfabet, kan der gives et fingeraftryk for at bekræfte deltagelse. Telefoniske kontaktoplysninger til mor, far og op til to familiemedlemmer eller personer, der bor i samme hus, registreres ved inklusion. BCG-vaccinen vil blive leveret ved udskrivelsen til alle spædbørn på afdelingen. Et klistermærke med et unikt undersøgelsesnummer er placeret på vaccinationskortet for at angive berettigelse til undersøgelsen.

Randomisering: Efter informeret samtykke vælger moderen, fra en stak kuverter, en lukket kuvert, der indeholder et forseglet randomiseringsparti af enten Japan eller Rusland. Randomiseringslot-kuverter udarbejdes af en overordnet personale supervisor i separate bundter af 40 for hvert køn.

Opfølgning:

1. Alle tilmeldte deltagende spædbørn: Familie telefoninterview efter 6 uger og 6 måneder.

   Familier til alle deltagere bliver ringet op 6 uger og 6 måneder efter fødslen for at registrere datoer og udfald af indlæggelser og om deltageren er død. Hvis deltageren døde, vil efterforskerne sikre, at familien til det deltagende spædbarn (moderen/værgen) bliver spurgt om symptomer, og om dødsfaldet er sket i hjemmet eller på et hospital. Der indsamles også oplysninger om 6 ugers vaccinationer, spædbørns BCG-arstatus og bivirkninger. Ved 6 uger indsamles også oplysninger om lægekonsultationer. Der vil blive prioriteret at interviewe moderen til det deltagende barn, når det er muligt.

2. Særlig kohorte af spædbørn i BHP-studieområdet: hjemmebesøg ved 2 og 6 måneders alderen. Med den foreslåede stikprøvestørrelse på 15.600 og ca. 17% forventes at være bosiddende i BHP Health Demografisk Overvågningssystem (HDSS) undersøgelsesområdet, vil efterforskerne omfatte ca. 2.650 børn fra HDSS. Disse børn vil blive fulgt inden for det rutinemæssige sundhedsdemografiske overvågningssystem, og deltagerne bosiddende inden for HDSS vil desuden modtage ekstra hjemmebesøg ved 2 og 6 måneders alderen, hvor yderligere information om dødelighed, sygelighed, BCG ar, maternal og faderlig BCG ar og uønskede hændelser vil blive indsamlet.

3. Alle deltagende spædbørn: Registrering af indlæggelser og konsultationer på HNSM pædiatrisk afdeling.

   Indlæggelser, diagnoser og udfald på pædiatrisk afdeling dokumenteres af en BHP-vejleder alle ugens dage. For cirka 60 % af alle spædbørnsindlæggelser, der sker på afdelingen, dokumenteres data fra barnets sundhedskort under indlæggelsen, hvorved indlæggelsen registreres med barnets unikke studie-id-nummer (ID) og andre oplysninger, der overføres fra kortet. BCG-arstatus vil blive registreret, og størrelsen vil blive målt ved indlæggelse på afdelingen. For at identificere studieoptagelser, der ikke er registreret med det unikke studie-id, anvendes en standardiseret systematisk databasekobling og søgealgoritme. Data om konsultationer på HDSS sundhedscentre indsamles som en del af den rutinemæssige BHP-overvågning.

4. Alle deltagende spædbørn: Dødelighedsdata. Data om dødelighed vil blive indsamlet fra alle tilgængelige informationskilder (indlæggelse på HNSM, telefonopfølgning, HDSS-data) og eventuelle uoverensstemmelser i dødsoplysninger vil blive løst ved et ekstra telefoninterview, når det er relevant. For spædbørnsdødsfald inden for deltagende familier bosat i HDSS undersøgelsesområdet udføres en standard verbal obduktion ca. 3 måneder efter dødsfaldet.

Uønskede hændelser: For at registrere bivirkninger fra BCG-vaccination i form af suppurativ lymfadenitis får mødre en detaljeret forklaring på suppurativ lymfadenitis, og de opfordres ved inklusion og ved efterfølgende opfølgningsbesøg til at bringe deres barn til et HDSS sundhedscenter til konsultation hvis en sådan betingelse skulle opstå. Endvidere spørges de deltagende mødre i telefonen, om deres barn har eller har haft en hævet lymfeknude i venstre armhule og i givet fald om der har været pussekretion. Ved HDSS studieområdes hjemmebesøg spørges de deltagende mødre ligeligt og størrelsen af ​​den aksillære lymfeknude undersøges. En størrelse

Prøvestørrelse:

Der fødes hvert år 6-7.000 spædbørn på fødeafdelingen i HNSM. Med en forventet månedlig inklusionsrate på 450 spædbørn i løbet af en 3-årig undersøgelsesperiode, forventer efterforskerne at være i stand til at inkludere mindst 15.600 børn, dvs. 7.800 i hver BCG-stammegruppe.

Primært resultat: Efterforskerne forventer, at omkring 4,5 % vil blive indlagt på HNSM inden for de første 6 uger af livet. For at detektere, om en af ​​stammerne er forbundet med en 20 % lavere indlæggelsesrate med 80 % power, et alfa på 0,05 og 10 % tab til opfølgning, ville det således være nødvendigt med 631 hændelser, som opnås med en prøvestørrelse på 15.600 spædbørn.

Sekundære resultater: Efterforskerne forventer, at mindst 1,5% vil dø inden for de første 6 måneder af livet. Med en prøvestørrelse på 15.600 spædbørn, en 6 måneders dødelighed på 1,5 % og 15 % tab til opfølgning, vil efterforskerne være i stand til at opdage, om en af ​​stammerne er forbundet med en 33 % lavere dødelighed med 80 % kraft og en alfa på 0,05 (baseret på 196 hændelser).

I en tidligere undersøgelse med

Analyser:

Indlæggelses- og dødelighedsdataene vil blive analyseret som intention-to-treat i Cox regressionsmodeller med alder som den underliggende tidsvariabel, det vil sige med fuldstændig justering for alder. Hvis en oral poliovaccine (OPV) eller vitamin A-tilskudskampagne eller lignende kampagner med potentielle immunstimulerende virkninger forekommer i løbet af undersøgelsesperioden, vil den primære sammenligning af de to stammer blive udført ved at censurere alle børn på den første dag af kampagnen, at udelukke enhver interaktion mellem kampagnen og BCG-stammerne.

Som en følsomhedsanalyse vil der blive udført en analyse, hvor dødsfald og indlæggelser samme dag (hændelser, der indtræffer på dagen for BCG-vaccination) er udeladt. Dødsfald på hospitalet vil blive sammenlignet mellem stammer i regressionsmodeller.

Alle analyser vil blive udført overordnet og stratificeret efter maternelt BCG-ar. Endvidere vil efterforskerne studere den uafhængige effekt af moderligt BCG-ar på forsøgsresultater. Analysen vil justere for type BCG-vaccine, som barnet modtog, og for mulige determinanter for maternelt BCG-ar og morbiditet/dødelighed, f.eks. alder, moderens midt-overarms omkreds og etnisk gruppe.

Forsøgsvacciner:

BCG vil blive erhvervet fra det japanske BCG-laboratorium (BCG-Japan) og Serum Institute of India (BCG-Russia).

Mulige vanskeligheder med at skaffe BCG-vacciner: For et 3-årigt forsøg med brug af to specifikke BCG-vaccinestammer er en backup for de foreslåede undersøgelsesvaccinestammer nødvendig, da en stamme kan blive utilgængelig på grund af produktionsstop, verdensomspændende mangel eller logistiske vanskeligheder med at levere vaccinerne til Bissau. I sådanne tilfælde foreslår efterforskerne at erstatte undersøgelsesvacciner som følger:

1. BCG-Russia erstattet med en af ​​følgende, begge afledt af BCG-Russia:

   • BCG-Russia (russisk BCG-I-stamme, Microgen, Rusland)
   • BCG-Bulgaria (BCG-SL 222 Sofia-stamme, InterVax Ltd., Canada/BulBIO LTD., Bulgarien).

2. BCG-Japan erstattet med en af ​​følgende, begge afledt af BCG-Japan:

   • BCG-Taiwan (Tokyo 172-stamme, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thailand (Tokyo 172-stamme, Queen Saovabha Memorial Institute).

Dataanalyse, hvis BCG-stammer skal erstattes:

Skulle det være nødvendigt at erstatte undersøgelses BCG-vacciner, vil undersøgelsesresultater blive præsenteret både ved at samle genetisk lignende stammer (BCG-Russia+BCG-Bulgaria vs. BCG-Japan+BCG-Taiwan/BCG-Thailand) og som en separat underanalyse, afventer godkendelse og anbefalinger fra Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Etiske overvejelser:

Den foreslåede undersøgelse vil randomisere børn til to BCG-stammer, der er meget udbredt i Guinea-Bissau og resten af ​​verden. Tidligere undersøgelser har vist, at det er sikkert og gavnligt at give BCG-vaccination ved udskrivelsen. Der vil blive indhentet mundtligt og skriftligt informeret samtykke. BHP tilbyder gratis lægekonsultationer og nogle væsentlige lægemidler på tre sundhedscentre i HDSS til alle spædbørn, der vurderes for berettigelse, uafhængigt af valget om at deltage eller ej. Deltagende mødre opfordres til at bringe deres barn til konsultation på et af sundhedscentrene inden for HDSS, hvis deres barn udvikler suppurativ lymfadenitis.

Undersøgelsen er godkendt af Den Etiske Komité i Guinea-Bissau og Den Centrale Etiske Komité i Danmark har givet sin rådgivende godkendelse.