Morbiditeit en mortaliteitseffecten van twee verschillende stammen van BCG vergelijken

In de proef zullen de onderzoekers de twee momenteel meest gebruikte BCG-stammen ter wereld, BCG-Rusland en BCG-Japan, vergelijken met betrekking tot hun niet-specifieke effecten op morbiditeit en mortaliteit.

De onderzoekers stellen een 3-jarige gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) voor op de kraamafdeling van het hoofdziekenhuis Simão Mendes (HNSM) in stedelijk Bissau, Guinee-Bissau, waarbij 1:1 BCG-Japan versus BCG-Rusland wordt vergeleken bij 15.600 baby's met respect voor morbiditeit en mortaliteit. Bovendien zullen de onderzoekers deze grote studie gebruiken om de rol van de BCG-littekenstatus van de moeder te testen voor het algehele gezondheidseffect van BCG bij haar kind.

Doelstelling

De onderzoekers streven ernaar de volgende hypothesen te onderzoeken:

1. In vergelijking met BCG-Rusland gaat vaccinatie met BCG-Japan gepaard met minder opnames en sterfgevallen.
2. Het effect van BCG bij het kind is gunstiger als de moeder een BCG-litteken heeft.

METHODEN

opname:

Moeders/verzorgers van baby's die in aanmerking komen voor het onderzoek (deelnemers) krijgen een mondelinge uitleg over het onderzoek in het Portugees Creools en een schriftelijke uitleg in het Portugees. Bij mondelinge toestemming ondertekent de moeder/verzorger een schriftelijk toestemmingsformulier; als de moeder of voogd analfabeet is, kan een vingerafdruk worden verstrekt om deelname te bevestigen. Bij opname worden telefonische contactgegevens van de moeder, de vader en maximaal twee gezinsleden of inwonende personen geregistreerd. Het BCG-vaccin wordt bij ontslag verstrekt aan alle zuigelingen op de afdeling. Op de vaccinatiekaart wordt een sticker met een uniek studienummer geplakt om aan te geven of u in aanmerking komt voor de studie.

Randomisatie: Na geïnformeerde toestemming selecteert de moeder uit een stapel enveloppen een gesloten envelop die een verzegelde randomisatiepartij van Japan of Rusland bevat. Willekeurige kavelenveloppen worden voorbereid door een senior stafchef in afzonderlijke bundels van 40 voor elk geslacht.

Opvolgen:

1. Alle ingeschreven deelnemende baby's: telefonisch familie-interview na 6 weken en 6 maanden.

   Families van alle deelnemers worden 6 weken en 6 maanden na de geboorte gebeld om data en uitkomsten van opnames te registreren en of de deelnemer is overleden. Als de deelnemer is overleden, zorgen de onderzoekers ervoor dat de familie van de deelnemende baby (de moeder/voogd) wordt ondervraagd over de symptomen en of het overlijden thuis of in een ziekenhuis heeft plaatsgevonden. Er wordt ook informatie verzameld over de vaccinaties van 6 weken, de status van BCG-littekens bij zuigelingen en bijwerkingen. Na 6 weken wordt ook informatie over medische consultaties verzameld. Waar mogelijk zal prioriteit worden gegeven aan het interviewen van de moeder van het deelnemende kind.

2. Speciaal cohort baby's uit het BHP-onderzoeksgebied: huisbezoeken op de leeftijd van 2 en 6 maanden. Met de voorgestelde steekproefomvang van 15.600 en naar verwachting ongeveer 17% in het studiegebied van het BHP Health Demographic Surveillance System (HDSS), zullen de onderzoekers ongeveer 2.650 kinderen uit de HDSS opnemen. Deze kinderen zullen worden gevolgd binnen het routinematige Health Demographic Surveillance System, en de deelnemers die binnen de HDSS verblijven, zullen bovendien extra huisbezoeken krijgen op de leeftijd van 2 en 6 maanden, waar aanvullende informatie wordt verstrekt over mortaliteit, morbiditeit, BCG-litteken, maternale en vaderlijke BCG-littekens en bijwerkingen worden verzameld.

3. Alle deelnemende zuigelingen: Registratie van opnames en consulten op de kinderafdeling HNSM.

   Opnames, diagnoses en uitkomsten op de kinderafdeling worden alle dagen van de week gedocumenteerd door een BHP-supervisor. Voor ongeveer 60% van alle zuigelingenopnames die op de afdeling plaatsvinden, worden de gegevens van de gezondheidskaart van het kind tijdens de opname gedocumenteerd, waardoor de opname wordt geregistreerd met het unieke studie-identificatienummer (ID) van het kind en andere informatie die van de kaart wordt overgedragen. Bij opname op de afdeling wordt de BCG-littekenstatus geregistreerd en de grootte gemeten. Om studietoelatingen te identificeren die niet zijn geregistreerd met de unieke studie-ID, wordt een gestandaardiseerde systematische databasekoppeling en zoekalgoritme toegepast. Gegevens over consultaties in HDSS-gezondheidscentra worden verzameld als onderdeel van de routinematige BHP-surveillance.

4. Alle deelnemende baby's: gegevens over sterfte. Gegevens over sterfte zullen worden verzameld uit alle beschikbare informatiebronnen (opname bij HNSM, telefonische follow-up, HDSS-gegevens) en eventuele discrepanties in overlijdensinformatie zullen worden opgelost door een extra telefonisch interview, indien van toepassing. Voor zuigelingensterfte binnen deelnemende gezinnen die in het HDSS-studiegebied wonen, wordt een standaard verbale autopsie uitgevoerd van ongeveer 10 jaar. 3 maanden na het overlijden.

Bijwerkingen: om bijwerkingen van BCG-vaccinatie in de vorm van etterige lymfadenitis te registreren, krijgen moeders een gedetailleerde uitleg over etterige lymfadenitis en worden ze aangemoedigd om hun kind bij opname en bij daaropvolgende vervolgbezoeken naar een HDSS-gezondheidscentrum te brengen voor overleg als een dergelijke toestand zich voordoet. Verder wordt aan deelnemende moeders aan de telefoon gevraagd of hun kind een gezwollen lymfeklier in de linker oksel heeft of heeft gehad en zo ja of er sprake is van pussecretie. Bij huisbezoeken in het HDSS-studiegebied worden de deelnemende moeders gelijkelijk bevraagd en wordt de grootte van de oksellymfeklier onderzocht. Een maat

Steekproefgrootte:

Op de kraamafdeling van de HNSM worden jaarlijks 6-7.000 baby's geboren. Met een verwacht maandelijks inclusiepercentage van 450 baby's gedurende een studieperiode van 3 jaar, verwachten de onderzoekers ten minste 15.600 kinderen te kunnen includeren, d.w.z. 7.800 in elke BCG-stamgroep.

Primaire uitkomst: De onderzoekers verwachten dat ongeveer 4,5% binnen de eerste 6 levensweken in het ziekenhuis van HNSM zal worden opgenomen. Dus om te detecteren of een van de stammen geassocieerd is met een 20% lager opnamepercentage met 80% power, een alfa van 0,05 en 10% verlies voor follow-up, zouden 631 gebeurtenissen nodig zijn, wat wordt verkregen met een steekproefomvang van 15.600 zuigelingen.

Secundaire uitkomstmaten: De onderzoekers verwachten dat tenminste 1,5% binnen de eerste 6 levensmaanden zal overlijden. Met een steekproef van 15.600 baby's, een 6 maanden mortaliteit van 1,5% en 15% loss to follow-up, zullen de onderzoekers kunnen detecteren of een van de stammen geassocieerd is met een 33% lager sterftecijfer met 80% power en een alfa van 0,05 (gebaseerd op 196 gebeurtenissen).

In een eerdere studie met

Analyses:

De ziekenhuisopname- en mortaliteitsgegevens zullen worden geanalyseerd als intention-to-treat in Cox-regressiemodellen met leeftijd als onderliggende tijdsvariabele, d.w.z. met volledige correctie voor leeftijd. Als er tijdens de onderzoeksperiode een oraal poliovaccin (OPV) of vitamine A-suppletiecampagne of soortgelijke campagnes met potentiële immuunstimulerende effecten plaatsvindt, zal de hoofdvergelijking van de twee stammen worden uitgevoerd door alle kinderen op de eerste dag van de campagne te censureren, om elke interactie van de campagne met de BCG-stammen uit te sluiten.

Als gevoeligheidsanalyse wordt een analyse uitgevoerd waarbij sterfgevallen en opnames op dezelfde dag (gebeurtenissen die plaatsvinden op de dag van BCG-vaccinatie) worden weggelaten. Sterftecijfers in het ziekenhuis zullen worden vergeleken tussen stammen in regressiemodellen.

Alle analyses worden globaal uitgevoerd en gestratificeerd op maternale BCG-litteken. Bovendien zullen de onderzoekers het onafhankelijke effect van maternale BCG-littekens op onderzoeksresultaten bestuderen. De analyse zal worden aangepast voor het type BCG-vaccin dat het kind heeft gekregen en voor mogelijke determinanten van maternale BCG-litteken en morbiditeit/mortaliteit, b.v. leeftijd, omtrek van de bovenarm van de moeder en etnische groep.

Proefvaccins:

BCG zal worden overgenomen van het Japanse BCG-laboratorium (BCG-Japan) en het Serum Institute of India (BCG-Rusland).

Mogelijke problemen bij het verkrijgen van BCG-vaccins: Voor een 3-jarige proef met twee specifieke BCG-vaccinstammen is een back-up voor de voorgestelde onderzoeksvaccinstammen nodig, aangezien een stam ontoegankelijk kan worden als gevolg van productiestops, wereldwijde tekorten of logistieke problemen bij het afleveren van de vaccins. naar Bissau. In dergelijke gevallen stellen de onderzoekers voor om studievaccins als volgt te vervangen:

1. BCG-Rusland vervangen door een van de volgende, beide afgeleid van BCG-Rusland:

   • BCG-Rusland (Russische BCG-I-stam, Microgen, Rusland)
   • BCG-Bulgarije (BCG-SL 222 Sofia-stam, InterVax Ltd., Canada/BulBIO LTD., Bulgarije).

2. BCG-Japan vervangen door een van de volgende, beide afgeleid van BCG-Japan:

   • BCG-Taiwan (Tokyo 172-stam, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thailand (Tokyo 172-stam, Queen Saovabha Memorial Institute).

Gegevensanalyse als BCG-stammen moeten worden vervangen:

Mocht het nodig zijn om studie-BCG-vaccins te vervangen, dan zullen de onderzoeksresultaten worden gepresenteerd door zowel genetisch vergelijkbare stammen (BCG-Rusland+BCG-Bulgarije vs. BCG-Japan+BCG-Taiwan/BCG-Thailand) als een afzonderlijke subanalyse te presenteren, in afwachting van goedkeuring en aanbevelingen door de Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Ethische overwegingen:

De voorgestelde studie zal kinderen willekeurig verdelen over twee BCG-stammen die veel worden gebruikt in Guinee-Bissau en de rest van de wereld. Eerdere studies hebben aangetoond dat BCG-vaccinatie bij ontslag veilig en heilzaam is. Mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen. De BHP biedt gratis medische raadplegingen en enkele essentiële medicijnen aan in drie gezondheidscentra in de HDSS voor alle baby's waarvan is vastgesteld dat ze in aanmerking komen, ongeacht de keuze om al dan niet deel te nemen. Deelnemende moeders worden aangemoedigd om hun kind voor consultatie te brengen in een van de gezondheidscentra binnen de HDSS als hun kind etterende lymfadenitis ontwikkelt.

De studie is goedgekeurd door de Ethische Commissie in Guinee-Bissau en de Centrale Ethische Commissie in Denemarken heeft haar adviserende goedkeuring gegeven.