Comparaison des effets sur la morbidité et la mortalité de deux souches différentes de BCG

Dans l'essai, les chercheurs compareront les deux souches de BCG actuellement les plus utilisées dans le monde, BCG-Russie et BCG-Japon, en ce qui concerne leurs effets non spécifiques sur la morbidité et la mortalité.

Les enquêteurs proposent un essai contrôlé randomisé (ECR) de 3 ans dans le service de maternité de l'hôpital principal Simão Mendes (HNSM) dans la zone urbaine de Bissau, Guinée-Bissau, comparant 1: 1 BCG-Japon vs BCG-Russie chez 15 600 nourrissons avec rapport à la morbidité et à la mortalité. De plus, les enquêteurs utiliseront cette vaste étude pour tester le rôle de l'état de la cicatrice BCG de la mère sur l'effet global du BCG sur la santé de son enfant.

Objectif

Les enquêteurs visent à étudier les hypothèses suivantes :

1. Par rapport au BCG-Russie, la vaccination par le BCG-Japon est associée à moins d'admissions et de décès.
2. L'effet du BCG chez l'enfant est plus bénéfique si la mère a une cicatrice de BCG.

MÉTHODES

Inclusion:

Les mères / tuteurs des nourrissons éligibles à l'étude (participants) recevront une explication orale de l'étude en créole portugais et une explication écrite en portugais. Sous réserve d'un consentement oral, la mère/tutrice signe un formulaire de consentement écrit ; si la mère ou le tuteur est analphabète, une empreinte digitale peut être fournie pour confirmer la participation. Les coordonnées téléphoniques de la mère, du père et jusqu'à deux membres de la famille ou personnes vivant dans la même maison sont enregistrées à l'inclusion. Le vaccin BCG sera fourni à la sortie pour tous les nourrissons du service. Un autocollant avec un numéro d'étude unique est placé sur la carte de vaccination pour indiquer l'éligibilité à l'étude.

Randomisation : Après consentement éclairé, la mère sélectionne, à partir d'une pile d'enveloppes, une enveloppe fermée contenant un lot de randomisation scellé du Japon ou de la Russie. Les enveloppes de lot de randomisation sont préparées par un superviseur supérieur en liasses séparées de 40 pour chaque sexe.

Suivre:

1. Tous les nourrissons participants inscrits : entretien téléphonique avec la famille à 6 semaines et 6 mois.

   Les familles de tous les participants sont téléphonées 6 semaines et 6 mois après la naissance pour enregistrer les dates et les résultats des admissions et si le participant est décédé. Si le participant est décédé, les enquêteurs veilleront à ce que la famille du nourrisson participant (la mère/le tuteur) soit interrogée sur les symptômes et si le décès est survenu à la maison ou à l'hôpital. Des informations sur les vaccinations à 6 semaines, l'état de la cicatrice BCG du nourrisson et les événements indésirables sont également collectées. A 6 semaines, des informations sur les consultations médicales sont également collectées. La priorité sera donnée à l'entretien avec la mère de l'enfant participant lorsque cela est possible.

2. Cohorte spéciale de nourrissons de la zone d'étude BHP : visites à domicile à l'âge de 2 et 6 mois. Avec la taille de l'échantillon proposé de 15 600 et environ 17 % qui devraient résider dans la zone d'étude du système de surveillance démographique de la santé (HDSS) de BHP, les enquêteurs incluront environ 2 650 enfants du HDSS. Ces enfants seront suivis dans le cadre du système de surveillance démographique de la santé de routine, et les participants résidant dans le HDSS recevront en outre des visites à domicile supplémentaires à l'âge de 2 et 6 mois, où des informations supplémentaires sur la mortalité, la morbidité, la cicatrice BCG, la cicatrice BCG maternelle et paternelle et les événements indésirables seront recueillis.

3. Tous les nourrissons participants : Enregistrement des admissions et consultations au service pédiatrie HNSM.

   Les admissions, les diagnostics et les résultats au service pédiatrique sont documentés par un superviseur BHP tous les jours de la semaine. Pour environ 60 % de toutes les admissions de nourrissons se produisant dans le service, les données de la carte de santé de l'enfant sont documentées lors de l'admission, enregistrant ainsi l'admission avec le numéro d'identification d'étude (ID) unique de l'enfant et d'autres informations transférées à partir de la carte. L'état de la cicatrice BCG sera enregistré et la taille sera mesurée lors de l'admission dans le service. Pour identifier les admissions à l'étude qui ne sont pas enregistrées avec l'identifiant unique de l'étude, un algorithme de recherche et de liaison de base de données systématique standardisé est appliqué. Les données sur les consultations dans les centres de santé HDSS sont collectées dans le cadre de la surveillance de routine de la BHP.

4. Tous les nourrissons participants : données sur la mortalité. Les données sur la mortalité seront recueillies à partir de toutes les sources d'information disponibles (admission au HNSM, suivi téléphonique, données HDSS) et toute divergence dans les informations sur les décès sera résolue par un entretien téléphonique supplémentaire, le cas échéant. Pour les décès de nourrissons au sein des familles participantes résidant dans la zone d'étude du HDSS, une autopsie verbale standard est réalisée env. 3 mois après le décès.

Événements indésirables : Pour enregistrer les événements indésirables de la vaccination par le BCG sous forme de lymphadénite suppurée, les mères reçoivent une explication détaillée de la lymphadénite suppurée et elles sont encouragées à l'inclusion et lors des visites de suivi ultérieures à amener leur enfant dans un centre de santé HDSS pour consultation. si une telle condition devait survenir. De plus, on demande aux mères participantes au téléphone si leur enfant a ou a eu un ganglion lymphatique enflé à l'aisselle gauche et si oui, s'il y a eu sécrétion de pus. Lors des visites à domicile de la zone d'étude HDSS, les mères participantes sont également interrogées et la taille du ganglion lymphatique axillaire est examinée. Une taille

Taille de l'échantillon:

6 à 7 000 enfants naissent chaque année à la maternité de l'HNSM. Avec un taux d'inclusion mensuel attendu de 450 nourrissons sur une période d'étude de 3 ans, les investigateurs s'attendent à pouvoir inclure au moins 15 600 enfants, soit 7 800 dans chaque groupe de souche BCG.

Résultat principal : les enquêteurs s'attendent à ce qu'environ 4,5 % des patients soient hospitalisés au HNSM au cours des 6 premières semaines de vie. Ainsi, pour détecter si l'une des souches est associée à un taux d'admission inférieur de 20 % avec une puissance de 80 %, un alpha de 0,05 et 10 % de perdus de vue, il faudrait 631 événements, ce qui est obtenu avec une taille d'échantillon de 15 600 nourrissons.

Critères secondaires : les enquêteurs s'attendent à ce qu'au moins 1,5 % des patients meurent au cours des 6 premiers mois de vie. Avec un échantillon de 15 600 nourrissons, une mortalité à 6 mois de 1,5 % et 15 % de perdus de vue, les chercheurs seront en mesure de détecter si l'une des souches est associée à un taux de mortalité inférieur de 33 % avec une puissance de 80 % et un alpha de 0,05 (basé sur 196 événements).

Dans une précédente étude avec

Analyses :

Les données d'hospitalisation et de mortalité seront analysées en intention de traiter dans des modèles de régression de Cox avec l'âge comme variable temporelle sous-jacente, c'est-à-dire avec un ajustement complet pour l'âge. Dans le cas où une campagne de vaccination orale contre la polio (VPO) ou de supplémentation en vitamine A ou des campagnes similaires ayant des effets immunostimulants potentiels se produisent pendant la période d'étude, la comparaison principale des deux souches sera effectuée en censurant tous les enfants le premier jour de la campagne, pour exclure toute interaction de la campagne avec les souches BCG.

À titre d'analyse de sensibilité, une analyse dans laquelle les décès et les admissions le jour même (événements survenus le jour de la vaccination par le BCG) sont omis sera effectuée. Les taux de létalité à l'hôpital seront comparés entre les souches dans des modèles de régression.

Toutes les analyses seront faites globalement et stratifiées par cicatrice maternelle de BCG. En outre, les chercheurs étudieront l'effet indépendant de la cicatrice maternelle du BCG sur les résultats des essais. L'analyse ajustera le type de vaccin BCG que l'enfant a reçu et les déterminants possibles de la cicatrice maternelle du BCG et de la morbidité/mortalité, par ex. l'âge, le périmètre brachial de la mère et le groupe ethnique.

Vaccins d'essai :

Le BCG sera acquis auprès du laboratoire japonais BCG (BCG-Japon) et du Serum Institute of India (BCG-Russie).

Difficultés possibles dans l'approvisionnement en vaccins BCG : Pour un essai de 3 ans utilisant deux souches vaccinales BCG spécifiques, une sauvegarde pour les souches vaccinales proposées à l'étude est nécessaire car une souche pourrait devenir inaccessible en raison d'arrêts de production, de pénuries mondiales ou de difficultés logistiques dans la livraison des vaccins à Bissau. Dans de tels cas, les investigateurs proposent de substituer les vaccins à l'étude comme suit :

1. BCG-Russie remplacé par l'un des éléments suivants, tous deux dérivés de BCG-Russie :

   • BCG-Russie (souche russe BCG-I, Microgen, Russie)
   • BCG-Bulgarie (souche BCG-SL 222 Sofia, InterVax Ltd., Canada/BulBIO LTD., Bulgarie).

2. BCG-Japan remplacé par l'un des éléments suivants, tous deux dérivés de BCG-Japan :

   • BCG-Taiwan (souche Tokyo 172, Taiwan Center for Disease Control)
   • BCG-Thaïlande (souche Tokyo 172, Queen Saovabha Memorial Institute).

Analyse des données si les souches BCG doivent être remplacées :

S'il s'avère nécessaire de remplacer les vaccins BCG à l'étude, les résultats de l'étude seront présentés à la fois en regroupant des souches génétiquement similaires (BCG-Russie + BCG-Bulgarie vs. BCG-Japon + BCG-Taïwan / BCG-Thaïlande) et en tant que sous-analyse distincte, en attente d'approbation et de recommandations par le Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Considérations éthiques:

L'étude proposée randomisera les enfants à deux souches de BCG qui sont largement utilisées en Guinée-Bissau et dans le reste du monde. Des études antérieures ont montré que la vaccination par le BCG à la sortie est sûre et bénéfique. Un consentement éclairé oral et écrit sera obtenu. Le BHP offre des consultations médicales gratuites et certains médicaments essentiels dans trois centres de santé du HDSS à tous les nourrissons évalués pour leur éligibilité, indépendamment du choix de participer ou non. Les mères participantes sont encouragées à amener leur enfant en consultation dans l'un des centres de santé du HDSS si leur enfant développe une lymphadénite suppurée.

L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique en Guinée-Bissau et le Comité central d'éthique au Danemark a donné son approbation consultative.